[发明专利]一种酶催化合成喹啉杂环衍生物的方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种酶催化合成喹啉杂环衍生物的方法。

(二)背景技术

喹啉衍生物是氮杂环中非常重要的一类化合物，自从喹啉成功应用在治疗疟疾之后，设计合成喹啉类化合物一直是研究的热点。喹啉是一个具有较强药理活性的环核，一些化合物的分子中引入喹啉环之后，会出现抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及抗病毒等活性，通过修饰更能提高其生理活性，增强药效。因此喹啉类化合物被广泛应用于抗疟疾、抗炎药和抗菌剂。同时喹啉类衍生物是重要的有机物中间体，在药物筛选、化学分析、染料工业等领域都有很广泛的应用。

有药理活性的喹啉类衍生物最初都是从天然产物中提取出来的，随着需求的增大，越来越多的喹啉类化合物都是通过化学合成得到，经过多年的努力科学家们探索出了几种成熟的合成路线，如Skraup法，Combe法，周环法等，均可应用于规模化工业生产。但其中Friedlande法是如今应用最多的合成含氮杂环上有取代基的喹啉类化合物，该法由于条件温和、温度不高、时间短、催化剂易得等特性而备受化学家的青睐。本发明即是在此背景下，对喹啉类化合物的合成方法进行研究，利用酶催化的技术，用Friedlande法高效合成了喹啉衍生物，该方法避免了现有对环境不友好的大量酸碱的使用，减少了三废排放和对环境的污染；同时该反应在室温下进行，应条件温和，并且提高了产率，节约了操作成本。故本发明具有较传统合成方法具有更强大的优势。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题把现在普遍使用的酸碱作催化剂通过Friedlande法环合合成喹啉杂环化合物的工艺进行优化改进，提供一种对环境友好、高效的酶催化反应通过Friedlande法环合合成喹啉杂环衍生物的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种结构如式(I)、式(II)和式(III)所示的喹啉杂环衍生物的合成方法，所述合成方法如下：在有机溶剂中，式(IV)所示的二溴邻氨基苯甲醛与式(V)所示的环己二酮类化合物、式(VI)所示的环戊酮类化合物或式(VII)所示的环戊酮类化合物在酶的催化下进行反应，得到相应的式(I)、式(II)或式(III)所示的喹啉杂环衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰腺脂肪酶，猪胃蛋白酶，牛白蛋白，猪胰脏胰蛋白酶，氨基脂肪酶，淀粉酵素；

式(I)、式(II)、式(III)、式(V)、式(VI)或式(VII)中：

R₁、R₂各自独立选自下列之一：氢、C₁～C₆的烷基；

R₃、R₄、R₆、R₇各自独立选自下列之一：氢、C₁～C₆的烷基、C₃～C₆的环烷基、卤基、甲酸酯基；

R₅选自C₁～C₃的烷基。

进一步，R₃、R₄、R₆、R₇各自独立优选为氢或C₁～C₆的烷基。

本发明所述的酶可使用市售商品，优选下列一种：猪胰腺脂肪酶，猪胃蛋白酶，猪胰脏胰蛋白酶，淀粉酵素。最优选所述的酶为猪胰腺脂肪酶。

本发明所述的有机溶剂可选自下列一种：①二甲基亚砜、②乙醇、③N，N-二甲基甲酰胺、④丙酮、⑤四氢呋喃、⑥乙酸乙酯、⑦二氧六环、⑧甲苯；优选有机溶剂为二甲基亚砜、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮；最优选有机溶剂为乙醇。

本发明中，二溴邻氨基苯甲醛与式(V)所示的环己二酮类化合物、式(VI)所示的环戊酮类化合物或式(VII)所示的环戊酮类化合物的投料摩尔比为1∶2～3，优选为1∶2。

本发明中，所述的酶的质量用量以二溴邻氨基苯甲醛的摩尔数计推荐为5～20mg/mmol，优选为10～15mg/mmol。

本发明中，所述有机溶剂的体积用量以二溴邻氨基苯甲醛的摩尔数计推荐为5～15mL/mmol。

本发明中，所述酶催化反应的反应温度优选在15℃至50℃，更优选反应在室温下进行。

本发明采用TLC监控反应进程，反应时间一般在2～36小时，优选为6～18小时。