[发明专利]氯吡格雷的固体制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，特别是氯吡格雷的固体制剂及制备方法。

背景技术

氯吡格雷(clopidogrel)，即(+)-(S)-α-(2-邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。在临床上主要用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。

氯吡格雷是一种粘稠的油状物，通常氯吡格雷以盐的形式在制剂中使用，如硫酸氢氯吡格雷以及苯磺酸氯吡格雷等。然而，氯吡格雷盐的性质不稳定，在湿热条件下，氯吡格雷右旋异构体容易转变为没有生物活性的左旋异构体。

目前，市售的氯吡格雷制剂主要为片剂，例如Sanofi Winthrop Industrie生产的商品名为的硫酸氢氯吡格雷片，以及由赛诺菲(杭州)制药有限公司出产的商品名为波立维的硫酸氢氯吡格雷片等。在这些现有氯吡格雷的制剂技术中，主要采用硬脂酸、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸锌、富马硬脂酸钠、甘油棕榈酸硬脂酸酯中的一种或几种润滑剂与其他赋形剂组成的组合物用于氯吡格雷固体制剂的制备。

例如，US5520928公开了用硬脂酸代替硬脂酸镁作为润滑剂的处方以解决氯吡格雷降解的问题。CN1935119中公开了使用甘油棕榈酸硬脂酸酯及微粉硅胶代替硬脂酸镁来提高固体制剂的稳定性。CN101951891A公开了将氯吡格雷通过热熔技术分散在聚合物中形成固态分散体的工艺。CN101390856采用β-环糊精包裹氯吡格雷硫酸盐的工艺，CN101766577将氯吡格雷硫酸盐与其他赋形剂湿法制粒的工艺以改善氯吡格雷硫酸盐制剂的稳定性。然而，所述公开中的技术没有根本上改善压片成型过程中存在的粘冲现象和氯吡格雷硫酸盐构型转化降解的问题。此外，由于氯吡格雷湿热稳定性差，采用上述工艺对生产设备和生产过程的控制要求高，且生产过程中氯吡格雷受热易发生降解。

综上，本领域还需要同时具有优异的氯吡格雷溶出性和稳定性的固体药物制剂及其制备方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有优异的氯吡格雷溶出性和稳定性的固体药物制剂及其制备方法。

针对以上目的，本发明人进行了深入的研究，最终发现通过使用与氯吡格雷具有良好相容性的润滑剂，可以防止压片成型中存在的粘冲现象，并提高氯吡格雷固体制剂的稳定性，从而完成了本发明。

因此，本发明的第一方面提供了一种氯吡格雷固体制剂，其包含氯吡格雷、其药学上可接受的盐，或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。

本发明所述的“固体制剂”包括本领域已知的各种口服固体药物制剂，包括但不限于片剂、散剂(即颗粒剂)、胶囊等。

本发明所述“粘冲现象”是指所述固体制剂的物料被粘结在成型装置冲头的表面，从而导致固体制剂表面受损，造成固体制剂表面粗糙不平或有凹痕的现象。粘冲现象还将导致冲头无法继续工作。粘冲现象影响产品质量，给生产厂家带来或多或少的经济损失。

本发明通过选择蔗糖脂肪酸酯作为润滑剂，抑制了氯吡格雷的固体制剂成型中存在的粘冲现象。本发明所述的“蔗糖脂肪酸酯”是指蔗糖和脂肪酸经酯化反应生成的产物。

本发明所述的“脂肪酸”可具有4～36个碳原子的链长，例如4～24个碳原子，优选8～24个碳原子的链长，包括C1～C6的短链脂肪酸，C6～C18的中链脂肪酸，或者C18～C24的长链脂肪酸。用于本发明的脂肪酸包括饱和脂肪酸，例如但不限于己酸(6:0)、庚酸(7:0)、辛酸(8:0)、壬酸(9:0)、癸酸(10:0)、十一烷酸(11:0)、月桂酸(12:0)、十三烷酸(136:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕榈酸(16:0)和硬脂酸(18:0)；和不饱和脂肪酸，例如但不限于棕榈油酸(16:1)、油酸(18:1)、反式油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚麻酸(18:3)、花生四烯酸(20:4)。

由于具有8个羟基，因此蔗糖在经酯化后可形成蔗糖脂肪酸单酯到蔗糖脂肪酸八酯的系列产物。根据蔗糖酯化羟基数量的不同，蔗糖脂肪酸酯可具有不同的HLB值。

本发明所述的“HLB值”是指具有亲水基团和亲油基团的分子中，亲水基和亲油基之间的大小和力量平衡程度的量，即亲水亲油平衡值(hydrophilic lipophilic balance)。HLB值越大，分子的亲水性越强；HLB值越小，分子的亲油性越强。