[发明专利]吲哚美辛盐透皮贴剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及吲哚美辛盐透皮贴剂及其制备方法。

背景技术：

吲哚美辛1963 年上市(Indomethacin)，化学名称为2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-醋酸，分子式为C₁₉H₁₆ClNO₄，分子量为357.79， pK_a4.5，为类白色或微黄色结晶性粉末，几乎无臭，无味。在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、氯仿或乙醚中略溶，在苯中微溶，在甲苯中极微溶解，在水中几乎不溶。本品在中性及弱酸性溶液中稳定，在强碱性溶液中分解，在室温下稳定，但对光敏感，需避光，密闭保存。熔点为158-162°C，log P（辛醇/水分配系数对数）3.8。吲哚美辛具有抗炎、解热及镇痛作用，用于急慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎及骨关节炎等疾病的治疗，亦可用于治疗原发性肾小球肾炎、痛经、发热、巴特(Batter)综合征以及适用于水杨酸盐类无效或对此类药不易耐受的病人。突出的治疗效果使其成为应用非常普遍的药物。

吲哚美辛在临床上主要有口服和外用两类制剂。用吲哚美辛治疗往往需要长期用药，口服吲哚美辛常见的副反应为胃肠道反应，严重时可引起胃出血及穿孔。有些病人因为副作用严重而中断治疗，严重影响了药效的发挥。副作用发生率高达 35%-50%，致使有 10%-20%患者不能继续接受治疗。为此国内外药学工作者作了大量的研究工作，进行了药物新剂型的设计，主要的目标是提高疗效，减少副作用，提高患者的用药依从性。近年来上市的吲哚美辛外用制剂主要有贴剂、乳膏、搽剂等。吲哚美辛乳膏和搽剂必须反复摩擦才能有效吸收，涂搽后溶剂挥发，药物暴露在皮肤表面，不但易析出结晶，且不易控制给药剂量，造成疗效不稳定。与上述剂型相比，贴剂具有给药次数少，剂量准确的优点。目前上市的吲哚美辛贴剂主要为水凝胶型贴剂，该类型贴剂黏附力不足，使用时易脱落。目前已公开的关于吲哚美辛透皮贴剂的专利中都是以吲哚美辛为主药，如专利CN1144655、专利CN1582924、专利CN101094669。但是皮肤屏障主要由亲脂性的角质层和亲水性的活性表皮组成，这表明具有适宜亲脂性的药物才能透过皮肤被人体吸收，吲哚美辛具有较高脂溶性，在常用溶剂中的溶解性均较差，限制了吲哚美辛的经皮吸收并且增大了吲哚美辛外用制剂的制备难度。专利WO2008/017903中描述了一种通过制备前体药物的方法提高吲哚美辛溶解度以增加其经皮透过，但是该合成方法较为复杂且专利中未提及具体的剂型。因此，考虑通过离子对技术制备吲哚美辛有机胺盐来解决上述问题。

发明内容：                                                                      

本发明的目的在于提供一种吲哚美辛盐透皮贴剂及其制备方法。

其中吲哚美辛盐是利用离子对技术合成的吲哚美辛有机胺盐，然后将其制备成透皮贴剂。

本发明是通过如下技术方案实现的：