[发明专利]直链形肝素修饰的生物型人造血管

说明书

技术领域

本发明涉及一种直链形肝素修饰的生物型人造血管。

背景技术

人造血管主要用于人体组织血管的替代修复。目前基于人造材料(如涤纶、聚四氟乙烯)的大口径人造血管已应用于临床，而小口径人造血管(直径小于6mm)一直没有临床产品。主要原因有小口径血管的血流速度慢、血压低，容易发生急性血栓、吻合处内膜增生、动脉瘤、感染以及动脉粥样硬化。目前临床治疗中，小口径血管移植替代物多为自体血管(如取自大隐静脉的血管组织)，然而许多患者可能由于其它的血管疾病或血管组织缺失，无法提供可移植的血管。小口径人工血管因而在冠状动脉、脑血管、糖尿病足修复、血管造瘘及体外血液透析等治疗途径中有着迫切的临床需要。

脱细胞基质是通过对动物组织和器官进行固化和脱细胞等加工工序，获得的生物相容型的生物型基质，可以用于人体缺损组织的修复与重建，实现组织和器官的原位再生和功能恢复。相对于传统组织工程和再生医学中的人工型支架，脱细胞基质能保留生物组织异常复杂的成分和结构，因而具有人工材料无法比拟的化学和力学等生物性能。然而脱细胞基质虽然具有天然结构和成分，其表面性质可能仍然无法满足生物材料相容性和组织再生的需求。基于脱细胞基质的小口径血管(即生物型血管)目前存在以下问题：血栓一般会在半年内时间形成；血管内表面内皮化以及血管平滑肌细胞对植入型材料的再生重塑过程难以发生。

通过对血管内表面进行抗凝修饰是一种最常用的减少血管内血栓形成和提高材料血液相容性的方法。而肝素材料在大口径血管产品中已经得到了应用(参考文献：1.Daenens K，Schepers S，Fourneau I.Heparin-bonded ePTFE grafts compared with vein grafts in femoropopliteal and femorocrual bypasses：1-and 2-year results.J Vasc Surg 2009；49(5)：1210-62.Janczak D，Pupka A，Skora J.The use of the heparin-bonded ePTFE grafts for needs of he hemodialysis.Polim Med 2010；40(4)：35-9 3.Pupka A，Janczak D，Szyber PP.The heparin-bonded ePTFE grafts in revascularisation of the lower limbs.Polim Med 2010；40(1)：9-144.Hugl B，Nevelsteen A，Daenens K.PEPE II--a multicenter study with an end-point heparin-bonded expanded polytetrafluoroethylene vascular graft for above and below knee bypass surgery：determinants ofpatency.J Cardiovasc Surg(Torino)2009；50(2)：195-203.)。

肝素是一种重要的细胞外基质糖胺聚糖物质，由D-β-葡糖醛酸(或L-α-艾杜糖醛酸)和N-乙酰氨基葡糖形成重复二糖单位组成，高度带负电荷，胺基硫酸化程度高。肝素结构如式1所表示，其结构呈不均一状态，包括氨基硫酸化的数目和位置不均一，平均分子量不均一等，其中氨基葡萄糖残基的硫酸化大部分发生在C6位，少部分发生在C3和C2位氨基上，而乙酰化选择性发生在氨基葡萄糖的C2位氨基上。氨基葡萄糖C3上的硫酸化是结合抗凝血酶III(AntiThrombin-III)的重要结构。而由于其带有很高的负电荷密度，各糖环之间有较强的排斥力因而其分子链不易交叉扭曲，呈一种线性的空间结构。

式1肝素结构式X＝sulfo or H，Y＝sulfo or H or Ac

式2与ATIII结合的五糖结构