[发明专利]复方抗结核包芯片及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及复方抗结核包芯片及制备方法，特别是涉及以抗结核一线药物利福平、异烟肼为复方的一种新型制剂，或以利福平、异烟肼为基础，进一步包括盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺的复方包芯片及其制备方法。

背景技术

结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，关于结核病的记载可以追述到数百年前，如今仍严重影响全球人类健康，结核病高发原因绝大部分是由于结核病患者未及时、准确诊断和彻底治疗，故容易产生耐药性，为结核病的治愈带来了严峻的挑战。因此，继续开发和研究抗结核药成为当务之急。

利福平(Rifampicin，RIF)、异烟肼(Isoniazid，INH)、盐酸乙胺丁醇（Ethambutol Hydrochloride）和吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）等是目前最有效的一线抗结核药。

利福平作为一线抗结核药，较早应用于各阶段肺结核的治疗过程，对初治和复治病例均具有良好效果。RIF为广谱抗生素，其抗菌作用原理为RIF与敏感菌的RNA多聚酶β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成起始阶段，阻断mRNA合成。RIF口服后2～4小时血药浓度达峰值。RIF在大部分组织和体液中分布良好，蛋白结合率为80％～91％。药物在肝中经肝药酶代谢，主要代谢物仍具有抗菌活性。体内药物多自胆汁排泄，约18%～30%由尿排泄，60%～65%经粪便排泄。单独使用易出现耐药性。Wehrli等研究表明产生的耐药株RNA多聚酶发生改变使得RIF不能与其相结合，导致耐药性的产生。

异烟肼是最安全而有效的抗结核药，适用于全身各部位各种类型的结核病，对渗出性病灶疗效最佳。INH是合成抗结核药，对结核杆菌有较高的选择性，易渗入吞噬细胞，能杀灭细胞内的结核杆菌性。INH口服吸收快而完全，1～2小时血药浓度达峰值。并分布于全身组织和体液中，蛋白结合率仅0~10%。INH代谢主要在肝脏中乙酰化而成无活性代谢产物。代谢物和少量原型药最终经肾排泄。结核杆菌对INH也很容易产生耐药性。有文献报道INH耐药性的产生是由于KatG基因突变而导致的。

盐酸乙胺丁醇作为一线抗结核药，适用于各型肺结核及肺外结核。本品与其他抗结核药间无交叉耐药性。但当未同时使用其他有效药物时，结核杆菌对本品可缓慢产生耐药性，故应与其他抗结核药合用，以增强疗效并延缓细菌耐药性的产生。本品和异烟肼等联合应用治疗各种类型的结核病获得显著的成功，安全有效，不良反应发生率低，目前已取代对氨基水杨酸钠作为一线药应用于临床。常与异烟肼及利福平合用作为肺结核初治的常规用药。在结核病的间歇疗法与短程疗法中乙胺丁醇的应用已日益受到重视。

吡嗪酰胺作为一线抗结核药，主要用于对异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸钠耐药或不能耐受其它抗结核药的复治病例。目前在短程化疗的三联或四联强化期给药方案中，吡嗪酰胺已成为基本药物之一。

为了避免上述四种药物单独使用常出现的耐药性问题，世界卫生组织(WHO)和世界抗结核病和肺病联合会(IUATLD)推荐采用固定剂量复方制剂(Fixed dose combination formulations，FDCs)代替单一给药作为治疗结核病的基本方法。但临床应用常出现由于FDCs中的RIF生物利用度降低而导致结核病治疗失败的现象。主要原因是INH显著加速了RIF在胃酸条件下的降解，从而严重影响了RIF的生物利用度。因此，本发明设计和研制了复方抗结核药双释制剂，RIF在胃部及十二指肠处吸收最好，但是由于在胃部酸性条件下其溶解度高，作为BCS第Ⅱ类药物，能够解决溶解度这一限速步骤，吸收就相对较好，所以将RIF作为外层，使其在胃中溶解并吸收。而INH在胃部以离子状态存在，因此膜透过率低，导致吸收很少，而主要在小肠吸收，因此将INH制成肠溶制剂，既能保证吸收，又可以避免其与RIF在胃内的相遇，从而降低RIF的降解速度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方抗结核包芯片的处方组成及制备方法，综合考虑了药物的最佳吸收部位，并且避免了利福平和异烟肼在胃内相互作用而影响吸收。可以有效提高药物生物利用度，克服耐药性，方便患者服用。本发明中所使用的辅料均通过筛选后做出的选择。

本发明是通过如下技术方案实现的：