[发明专利]6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药原料6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物的制备方法。

背景技术

6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物是合成氧头孢的中间体，其经过脱硫、氧代、环合可得到氧头孢母核。氧头孢中的拉氧头孢结构与头霉素类抗生素接近，但母核1位上S原子为O原子所取代，抗菌性能与第三代头孢菌素相近，对多种格兰氏阴性菌有良好抗菌作用。氧头孢中的氟氧头孢也是一种抗菌谱广的抗生素，有极佳的抗革兰阴性菌活性，而且其对包括金黄色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在内的多种革兰阳性菌也有抗菌活性。6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物(2)的结构式如下：

上式中，R₁表示芳基甲基、芳氧基甲基、芳基；R₂表示苄基、二苯甲基、在苯环上具有取代基的苄基或在苯环上具有取代基的二苯甲基。

6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物主要有以下几种合成方法：

Tetrahedron Letters，11(21)，1779-1782，1970介绍了以6β-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物为原料，用N，O-双-(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)处理，得到了6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物，收率50％；Tetrahedron Letters，13(4)，285-287，1972介绍了以6β-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物为原料，用N，O-双-(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)和1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬烯-5(DBN)处理，得到了6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物，收率70％。

使用单独BSA和使用BSA、DBN使6β-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物转化为6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物，其机理是5位内酰胺羰基三甲基硅烷化后在5位与6位间形成双键，6位酰胺基的立体构型消失，当5位的硅-氧键断开后5位内酰胺羰基重新形成，6位酰胺基的立体构型重新生成，得到的是6

α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物。

以上方法中，BSA和DBN价格昂贵，采购困难，并且反应收率低，副产物多，分离困难，造成产品含量低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、反应条件温和易控且适合规模化生产的6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物制备方法。

为此，本发明采用的技术方案如下：6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物的制备方法，其特征在于使用通式(1)所示的6β-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物为原料，其与三甲基氯硅烷在有机碱及溶剂的存在下进行反应，反应结束后脱三甲基硅，得到通式(2)所示的6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物。

上述结构式中，R₁表示芳基甲基、芳氧基甲基、芳基；R₂表示苄基、二苯甲基、在苯环上具有取代基的苄基或在苯环上具有取代基的二苯甲基。

上述结构式中，R₂优选为苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5-二甲氧基-4-羟基苄基、2，4，6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基中的一种。

本发明的机理如下：6β-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物上6-位酰胺基的羰基在有机碱的作用下，与三甲基氯硅烷烷化形成6β-偕三甲基硅氧基亚胺基青霉烷酸亚砜化合物；6β-偕三甲基硅氧基亚胺基青霉烷酸亚砜化合物的6位碳上的氢有一定的酸性，在有机碱的作用下脱去，形成碳负离子，此碳负离子与亚胺双键形成共振体系，碳负离子移位羰基碳上，双键移位到5位成平面结构；又当碳负离子回复到5位碳时，5位碳-氮键完成立体异构，变成6

α-偕三甲基硅氧基亚胺基青霉烷酸亚砜化合物；脱三甲基硅得到6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物。

本发明的原料如通式(1)所示的6β-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物，可以方便地从大宗工业产品青霉烷酸工业盐或青霉烷酸反应得到，具有成本低廉、易购买得到的优点。

本发明通过使用三甲基氯硅烷与通式(1)所示的6β-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物进行反应，生成通式(2)所示的6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物。采用三甲基氯硅烷的好处是反应温和、副反应少，反应选择性好，利于产品质量控制，收率高达90％以上；并且，使用三甲基氯硅烷的后反应易于控制，有机胺可以回收套用，减少了环境污染。

本发明的有机碱作催化剂及傅酸剂使用，所述的有机碱选用脂肪叔胺类、脂环叔胺类、芳香叔胺类、杂环胺类有机碱。

所述的脂肪叔胺类有机碱为：