[发明专利]一种全反式维A酸类药物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种全反式维A酸类药物的合成方法。

背景技术

全反式维A酸类化合物比如维A酸（1）和阿维A酸（2）相比其他维A酸类化合物在结构上更加稳定，具有抗皮肤角化异常作用,可用于治疗痤疮、银屑病等各种角化异常型皮肤病。维A 酸具有抗增殖及诱导分化的特性, 临床已用于鳞状上皮细胞癌的治疗及预防。目前文献中报道维A酸的合成有以下几种方法：US 3746730公开了维A酸的工业生产方法，以维A醋酸酯为原料，经水解，再经氧化银氧化直接得到全反式维A酸，此法虽然路线短，但原料需高纯度维生素A醋酸酯，价格高，所用氧化剂氧化银尽管可以回收，但回收过程中不可避免有所损失，而且银极易带入产品中。这些原因都使得维A酸生产成本提高。欧洲专利EP 0563825对上述US 3746730的工艺进行了改进，以维A醋酸酯为原料，在碱的作用下水解得到维生素A，经氧化得到维A醛，再经次氯酸盐氧化得到全反式维A酸。工艺中氧化步骤虽没使用价格昂贵的氧化银，但反应步骤增加，而且中间体维生素A醇不稳定，三步过程总收率只有40%-45%。其他工艺通过Wittig反应合成得到维A酸酯，然后水解得到全反式和顺式维甲酸的混合物，然后通过柱层析分离出反式异构体，顺式维甲酸没有利用起来，收率低，柱层析成本高，而且操作麻烦。中国专利CN101774954A中用硝酸钯复合催化剂对Wittig反应中生成的顺式维甲酸类化合物进行异构化，复合催化剂Pd(NO₃)₂/PPh₃/Et₃N可将13-顺维A酸异构成维A酸。此方法虽然避免了在Wittig反应中产生的13-顺维A酸的浪费，但均相钯催化剂的使用可能使最终产品受到过渡金属的污染，产品的安全性受到影响，而且钯催化剂的使用成本也较高。阿维A酸为全反式维A酸类药物中的一种，临床上用于牛皮癣的治疗。Roche公司的US4105681专利提供了一种阿维A酸的合成方法，用C₁₅季膦盐[5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯]-三苯基膦卤盐和C₅ 3-甲酰基巴豆酸丁酯经Wittig反应、水解得到阿曲汀。经Wittig反应不可避免会得到其顺反异构体，经他人验证（US7129365）结果确实如此。而且3-甲酰基巴豆酸丁酯片段合成所用起始原料为酒石酸，价格较高，而且需三步才能制备得到，反应过程中还要用到价格高、环境有毒的四乙酸铅。ES2028649提供的阿曲汀的合成方法得到的也是顺反异构体，需多次重结晶或柱层析才能得到纯品。Zh. Org. Chim. 1989,792 和Helv. Chim. Acta.2002, 85, 2926 中提供的方法虽然可以立体选择性的得到阿曲汀，但路线过程长，总收率低，导致成本高，并不适合工业化生产。US7129365提供了一种将11顺, 13反-阿维A酸从11顺/反异构体混合物中去除的方法，这种方法虽然高效，但该方法并不是将无用的11顺, 13反-阿维A酸异构化成药用的11反, 13反-阿维A酸(即阿维A酸)，因此所用混合物原料中11顺, 13反-阿维A酸的含量决定了最终产品的收率和成本。Roche公司报道了一种将11顺, 13反-阿维A酸乙酯异构化成药用的11反, 13反-阿维A酸乙酯的方法（Helv. Chim. Acta. 1989, 370），选择性不高，产物中阿维A酸含量仅为65%，而所用Pd(NO₃)₂催化剂会引起重金属残留，而且催化剂价格高，回收困难。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种制备全反式维A酸类药物维A酸和阿维A酸的方法。该方法操作简单，收率高，可避免重金属污染、产物纯度高。

本发明的技术方案是：以5-羟基-4甲基-2-呋喃酮作为C₅合成子，用分子碘作催化剂，将Wittig反应产物异构化成全反式维A酸类化合物，该方法收率高，产物纯度高，避免了使用重金属催化剂。

本发明的制备方法，包括以下步骤：