[发明专利]一种奥扎格雷乙酯或奥扎格雷甲酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的合成方法。

背景技术

奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A₂(TXA₂)，促使血小板所衍生的PGH₂转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI₂，从而改善TXA₂与前列腺素PGI₂的平衡异常。奥扎格雷具有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。在临床上，以奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。

奥扎格雷的合成工艺路线有几种，但常用的是将对甲基肉桂酸脂类溴化得到对溴甲基肉桂酸脂类，对溴甲基肉桂酸脂与咪唑反应得到奥扎格雷酯类，水解后得到奥扎格雷，该方法比较成熟，适合工业化生产，但该合成方法存在收率较低等缺陷，因此，研究一种收率较高的合成方法，将能够减少生产成本，降低患者的负担。

发明内容

基于上述原因，申请人在研究奥扎格雷合成工艺过程中，意外的发现，反应时溶剂系统、催化剂系统对合成反应收率有着很大的影响，研究确定了一种新的奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的合成方法，该制备方法更加适合工业化生产，对环境影响更小，总得率可以达到70％以上

本发明通过下述技术方案实现的。

一种奥扎格雷甲酯的制备方法，将对甲基肉桂酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸甲酯；对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑反应得到奥扎格雷甲酯。

一种奥扎格雷乙酯的制备方法，将对甲基肉桂酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯。

上述所述的对溴甲基肉桂酸甲酯的制备方法为：

取对甲基肉桂酸甲酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯。

上述所述的对溴甲基肉桂酸乙酯的制备方法为：

取对甲基肉桂酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。

上述所述奥扎格雷甲酯的制备方法为：

取对溴甲基肉桂酸甲酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯。

上述所述奥扎格雷乙酯的制备方法为：

取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。

一、中间体奥扎格雷乙酯的合成工艺研究

下述试验研究是在多次试验基础上，针对本发明保护的技术方案进行的结论性论证试验。

1、对溴甲基肉桂酸乙酯合成方法研究

方法一：取对甲基肉桂酸乙酯190g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶氮二异丁腈9.5g、乙酸乙酯2000ml，混合完全，加热回流反应6h，降温静置过夜，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯204g，熔点43-45℃。收率75.8％。

方法二：取对甲基肉桂酸乙酯190g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶氮二异丁腈9.5g、乙腈500ml，混合完全，加热回流反应5h，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯237g，熔点43-45℃。收率88.1％。

2、奥扎格雷乙酯合成工艺研究

方法一：取对溴甲基肉桂酸乙酯134g，68g咪唑、106g无水碳酸钠和530ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到黄色浑浊液，静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷300ml，结晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥得到奥扎格雷乙酯57.6g，熔点88-90℃。收率45.0％。