[发明专利]乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于属于精细化工技术领域，具体涉及一种适合工业生产的乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法。

背景技术

乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物（结构式IV）是一种重要的手性化合物，是工业生产手性药物拉米夫定（结构式V）及恩曲他滨（结构式VI）的重要中间体，也是手性合成中的一个重要的手性源化合物。

文献报道的乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的合成技术方法主要包括：

（1）将L-薄荷醇与溴乙酰溴酯化后得到溴乙酰L-薄荷醇酯，再与AgNO₃反应生成硝酸酯，最后与乙酸钠反应得到产物乙醛酸L-薄荷醇酯（J. Org. Chem., 1986,51,4479; Tetrohedron, 1986, 42, 2993.），但该技术路线试剂昂贵，产品收率低，不适合工业生产。

（2）将富马酸与二氯亚砜反应转化为酰氯，再与L-薄荷醇在碱的作用下合成富马酸二薄荷醇酯，然后经过高锰酸钾氧化得到酒石酸二薄荷醇酯，再用高碘酸氧化生成乙醛酸L-薄荷醇酯；或直接由酒石酸与L-薄荷醇进行成酯反应，合成酒石酸二薄荷醇酯，再通过高碘酸氧化生成乙醛酸L-薄荷醇酯（Synthetic Commun., 1990, 20, 2837），但该技术路线所用试剂同样昂贵，产品收率低。

（3）将L-薄荷醇与马来酸或富马酸成酯，然后将得到的马来酸二薄荷醇酯或富马酸二薄荷醇酯进行臭氧化处理，得到乙醛酸L-薄荷醇酯（WO9622960）；EP0884232A1还公开一种通过将马来酸单薄荷醇酯钠盐作为起始原料进行臭氧分解的方法来制备产物乙醛酸L-薄荷醇酯。此方法的缺点是马来酸单薄荷醇酯钠盐制备困难而且臭氧分解操作复杂，臭氧和含过氧化物的臭氧分解产物都存在爆炸的安全隐患。

（4）将L-薄荷醇与草酰氯反应形成草酰氯单薄荷醇酯，再用三丁基锡氢将酰氯还原成醛得到乙醛酸L-薄荷醇酯（J. Org. Chem. 1970, 35, 3691； Synthesis, 1998, 11:1590-1592）；此方法的缺点是还原剂三丁基锡氢为剧毒品，而且价格贵。

（5）将羟基乙酸与过量的L-薄荷醇在对甲基苯磺酸的催化作用下进行酯化反应，再将反应液在减压加热条件下除去未反应完的薄荷醇，然后将得到的羟基乙酸L-薄荷醇酯在P₂O₅和DMSO氧化得到产物乙醛酸L-薄荷醇酯（J. Prakt. Chem. 1994，336，271）。此方法的缺点在于第一步反应羟基乙酸之间会发生酯化反应，因而反应选择性不好，所以两步反应的总收率很低。

（6）使用浓硫酸为催化剂，将过量的L-薄荷醇与50%浓度的乙醛酸水溶液共沸分水酯化，得到的乙醛酸L-薄荷醇酯经加入亚硫酸氢钠水溶液形成其加合物羟基磺酸盐，分离后再加入甲醛水溶液水解而得乙醛酸L-薄荷醇酯水合物（DE4435647A1, 1995）。此方法的缺点是浓硫酸催化剂使原料在脱水反应过程中易被氧化，副产物多，后续处理繁杂。排放的废酸会造成环境污染等问题。而专利CN101274892A将催化剂改为固体酸，其它条件一致，减少了副产物的形成和废酸的排放，但是还存在产物收率不高的问题， 而且反应中L-薄荷醇原料大为过量，而回收原料套用则因为副产物累积，产品收率会随着套用次数增多而降低，产品品质也较差。

   上述方法（1）、（2）、（3）所用试剂昂贵，收率较低；方法（4）所用还原剂及催化剂不易得到，不适合工业化生产；而方法（5）、（6）原料易得，步骤较短，可以实现工业化生产，但其中方法（5）收率低，方法（6）目前为工业生产乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的主要方法，但是反应副产物多，后续处理繁杂，工艺复杂，生产成本高。

文献报道通过用DMSO将相应的一卤或二卤苄基化合物氧化或水解成相应的芳香醛的技术有：（1）DMSO在高温条件下将一卤素苄基化合物转化成相应芳醛（Tetrahedron Lett. 1965, 24,2101; Tetrahedron Lett., 1974, 11，917），此方法对非苄基脂肪类的卤代物基本无效。（2）DMSO在高温条件下将偕二卤代苄基化合物转化成相应芳醛（Tetrahedron Lett., 2004,45,1071; Russ. J. Org. Chem. 2010,46, 706），同样此方法对非苄基脂肪类的卤代物基本无效。

发明内容