[发明专利]作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一系列作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物，其药物组合物，其在制药中的用途以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(特别是人)中雌激素介导的疾病或病症的方法。

背景技术

雌激素受体(ER)是一类重要的核转录因子，它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用。在女性体内有400多个部位含雌激素的受体，主要分布在子宫、阴道、乳房、盆腔(韧带与结缔组织)以及皮肤、膀胱、尿道、骨骼和大脑中。当女性进入更年期以后，随着雌激素的大量减少，雌激素受体所在的组织、器官、系统都发生了变化，会出现一系列更年期综合症，如热潮红、出汗、失眠、抑郁、头疼、阴道干燥、心血管症状、尿失禁、肿胀感、乳房触痛和疲劳等(Payer L：The menopause in various cultures.In：A portrait of the menopause.Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s.Ed.Burger H&Boulet M，Parthenon Publishing，Park Ridge，NJ，USA，1991.pp 3-22；Rekers H：Matering the menopause.In：A portrait of the menopause.Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s.Ed.Burger H&Boulet M，Parthenon Publishing，Park Ridge，NJ，USA，1991.pp 23-43)。长期雌激素缺乏还可导致骨质疏松、老年痴呆和心血管疾病等。

针对雌激素水平下降，采取雌激素替代疗法，能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折，预防阿尔茨海默病(Henderson VW：Estrogen，cognition，and aswoman’s risk ofAlzheimer’s disease.Am J Med 103(3A)：11S-18S，1997)，降低LDL-胆固醇值并因此可以预防心血管疾病(Grodstein F，Stampfer MJ：Estrogen for women at varying risk of coronary disease.Maturitas 30：19-26，1998)。但是雌激素替代疗法增加了乳腺癌和子宫内膜癌的危险(Lobo RA：Benefits and risks of estrogen replacement therapy.Am J Obstet Gynecol173：982-990，199)。

选择性雌激素受体调节剂(SERMs)在不同组织中对雌激素受体有着不同的作用。在一些组织中，其表现为雌激素样激动作用，而在另外一些组织中表现为抗雌激素作用。利用SERMs这一特性，可以设计出在骨组织、心血管系统和中枢神经系统中对雌激素受体起激动作用，而在乳腺和子宫等组织中对雌激素受体起拮抗作用的理想药物，避免雌激素替代疗法带来的副作用。

雷洛昔芬(Raloxifene)作为第一个被批准用于治疗骨质疏松的SERMs类药物，在乳腺和子宫细胞中为ER拮抗剂，在骨组织、心血管系统中为ER激动剂。其用于治疗乳腺癌临床效果并不优于他莫昔芬(Tamoxifen)，且可导致热潮红、腿部抽筋、头疼和体重增加等不良反应(Davies GC，et al.，ObstetGyneco 193：558-565(1999))。

显然，有必要开发更为有效和安全的SERMs类药物来预防或治疗受选择性雌激素受体调节影响的疾病或病症。

发明内容

本发明的一方面涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，

式I

其中：

虚线表示X、Y和W与它们所连接的碳原子一起形成的五元环是饱和的或不饱和的，其中X、Y和W独立地选自C、N、O、S；且所述五元环任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、巯基、烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基的基团取代，其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选地被一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和杂环基的基团取代；

R⁰选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；

A和B独立地选自芳基和杂芳基；