[发明专利]苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯的托西酸盐多晶型及其制备方法和用途。

背景技术

式(I)化合物的化学名为3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯，

由于含有羧酸酯及苯并二氮的结构，专利EP1,183,243中报道该类化合物是短效中枢神经系统(CNS，Central Nervous System)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。它们可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等，据专利申请CN101,501,019中报道，该化合物的游离碱不是很稳定，只适于低温5℃保存，在40℃/75％相对湿度(开放)的条件下，储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示含量显著的降低。因此人们合成式(I)化合物的盐，希望能增加其化学稳定性，以便用于药物的制备。

已有专利申请CN101,501,019和US20,100,075,955分别报道了式(I)化合物的苯磺酸盐、乙磺酸盐，但是所成盐的化学及光学纯度不是很理想，且重结晶过程并未能显著的提高其化学及光学纯度，由于化合物的化学及光学纯度的好坏，直接影响到化合物能否作为药物使用及药物的稳定性情况，因此开发较高化学及光学纯度的式(I)化合物的盐就显得十分有必要。令人惊喜的是，经过研究，我们发现式(I)化合物的托西酸盐，虽然与苯磺酸盐及乙磺酸盐一样，其结晶存在着多晶型，但是其毒性明显低于苯磺酸盐，同时式(I)化合物的托西酸盐还有更多令人满意的优点，比如其水中重结晶的式(I)化合物的托西酸盐的I晶型，具有很好的化学及光学纯度、热稳定性和水溶性，研究结果表明I型结晶的稳定性显著好于成盐所得的其它晶型。

发明内容

本发明提供了式(I)化合物的托西酸盐(即式(I)化合物的对甲苯磺酸盐)。优选地，式(I)化合物与托西酸的化学配比为1∶1。优选地，所述的托西酸盐为结晶盐。

本发明的目的是提供一种稳定的式(I)化合物托西酸盐及其多晶型以及制备这些晶型的方法。

本发明的式(I)化合物的托西酸盐是容易获得的，只需将式(I)化合物和托西酸分别溶于溶剂中，使二者进行反应，即可得到式(I)化合物的托西酸盐。当二者在乙酸乙酯/醇类体系中反应时，如将式(I)化合物溶于乙酸乙酯，将托西酸溶于甲醇，之后使二者反应，无需重结晶操作，析晶即可容易地直接得到了IV型结晶，而且产物的化学纯度和光学纯度都很高。前述醇类可不限于甲醇，还可使用其它醇，如乙醇、丙醇、异丙醇。

我们考察了式(I)化合物的托西酸盐在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-射线粉末衍射及DSC检测，发现式(I)化合物的托西酸盐在常规的结晶条件下，存在多晶型，在成盐体系(乙酸乙酯/醇类)或者在此条件下重结晶，均得到的是一种晶型，我们称之为IV晶型，本申请中的IV型结晶的DSC图谱显示在196℃和205℃附近有特征吸收峰，X-射线粉末衍射图谱如图7所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.29(14.05)，6.97(12.67)，11.66(7.59)，12.03(7.35)，17.75(4.99)，18.90(4.69)，19.71(4.50)，21.39(4.15)，24.22(3.67)和24.97(3.56)有特征峰。