[发明专利]一种供注射用紫杉醇组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制备领域，特别是涉及组合物的医药制备领域。

背景技术

紫杉醇化学名称为：（2S，5R，7S，10R，13S）-10，20-双（乙酰氧基）-2-苯甲酰氧基-1，7-二羟基-9-氧代-5，20-环氧紫杉烷-11-烯-13-基（3S）-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸脂。

其结构式为：

    分子式：C₄₇H₅₁NO₁₄

分子量：853.92

紫杉醇是新型抗微管药物，可作用于细胞微管/微管蛋白系统，促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使纺锤体失去正常功能，从而导致微细胞死亡。本药还可在缺少鸟苷三磷酸（GTP）与微管相关蛋白（MAP）的条件下诱导形成无功能的微管。

紫杉醇为卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌(NSCLC)的一线和二线治疗药物，对于头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等有一定疗效。属于广谱抗肿瘤药，对顺铂、阿霉素耐药者本药也有效。

有文献报道紫杉醇注射液处方中聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL)：无水乙醇( V ∶V = 50∶50) 溶液,稀释至0.3～1.2 g·L ^- 1静脉注射，处方中的Cremphor EL 会引起体内组织胺释放,给药后数分钟,造成部分病人出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应。所以同时需要注射激素类药物降低不良反应。此外注射液中的Cremphor EL 与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯(DEHP) ,引起毒性。因此我公司对使用的辅料聚氧乙基蓖麻油的质量给予充分关注，拟定在生产工艺中加入聚氧乙烯蓖麻油的灭菌工艺，以提高产品质量，降低临床使用风险。

在聚氧乙烯蓖麻油的灭菌工艺研究中发现，热压灭菌，当灭菌温度高于120℃，时间达到20分钟以上时，灭菌后的聚氧乙烯蓖麻油颜色有所加深，导致最终注射液颜色偏深，且pH值升高，对最终产品的质量照成影响。

经试验研究发现紫杉醇在光照、碱、酸、高温状况下会有不同程度的降解，尤其是在高碱度和高热影响尤为明显，从而使得有关物质含量升高，因此在注射剂配制灌装完成后的终端灭菌工艺（一般采用115℃,30分钟）就可能会对产品质量造成影响，使主药降解产物（有关物质）增加，带来临床使用的风险。

CN1248680C中提到了一种紫杉醇可注射组合物，该技术中对紫杉醇可注射组合物的质量评价以及稳定性表述，主要是从紫杉醇含量、稀释后粒子大小，产品毒性等方面来加以描述，对产品本身降解产物（有关物质），临床配伍稳定性，以及可注射组合物配制工艺方面没有详细的描述，且紫杉醇可注射组合物的临床过敏反应这一最主要的不良反应在该组合物中的优势没有体现。

综上所述，如何生产出质量可控、有关物质含量低、稳定好、临床配伍稳定性好，可有效降低过敏反应发生率的供注射用紫杉醇组合物成为目前亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于由辅料聚氧乙基蓖麻油着手，生产出质量可控、有关物质含量低、稳定好、临床配伍稳定性好，可有效降低过敏反应发生率的供注射用紫杉醇组合物。

为了实现上述发明目的，本发明公开了如下技术方案：

一种供注射用紫杉醇组合物，包括：紫杉醇0.200%～1.087%，灭菌的聚氧乙烯蓖麻油与乙醇混合液95.000%～99.200%，有机酸0.200%～1.500%。从而将灭菌工艺由终端灭菌提前到生产工艺当中，加入了聚氧乙烯蓖麻油的灭菌工艺，避免了终端灭菌时造成的紫杉醇的降解，提高了产品质量。

作为本发明的一种改进，所述灭菌的聚氧乙烯蓖麻油是聚氧乙烯-35-蓖麻油。

作为本发明的进一步改进，聚氧乙烯-35-蓖麻油是由1mol蓖麻油和35~40 mol的环氧乙烷反应生成的。

作为本发明的更进一步的改进，所述灭菌的聚氧乙烯蓖麻油为105℃灭菌的聚氧乙烯蓖麻油

作为本发明中有机酸的优选方式，所述的有机酸选自枸橼酸、乳酸。

在枸橼酸和乳酸中更为优选的方式是，所述的有机酸选自枸橼酸。

紫杉醇组合物溶液的pH值为3.0～5.0。

作为本发明公开的紫杉醇组合物的配套制备方法，包括以下步骤：

（1）聚氧乙烯蓖麻油，热压灭菌，放冷至室温备用；