[发明专利]一种达肝素钠制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及达肝素钠生产工艺。

背景技术

达肝素钠是低分子的钠盐，它主要用于血液透析中的预防凝血和深静脉血栓的治疗、不稳定型冠状动脉疾病治疗以及预防与手术有关的血栓形成。肝素(heparin)广泛存在于动物器官和小肠粘膜、肺等组织中的一种葡萄糖胺聚糖，具有抗凝、抗炎、抗过敏、抗病毒、抗癌、调节血脂等多种药理活性。

低分子肝素除具备普通肝素全部药理作用外，作为抗凝药使用，通常短期用药，且治疗指数高。美国FDA已经批准达肝素钠作为低位肢体置换术后的预防用药。

目前国内生产低分子肝素类的产品降解的方法主要有亚硝酸钠降解法、过氧化氢降解法、酶降解法等方法。但过氧化氢降解可能引入异物，质量不容易控制；酶降解产品末端有不饱和基团，稳定性差，成本高；在除杂脱色方法上，目前国内主要有在不同pH条件下高锰酸钾和双氧水二次氧化法或过氧化氢氧化法。高锰酸钾和双氧水二次氧化法的缺点是产生的二氧化锰较难滤出，且二氧化锰对部分产品有吸附作用，使产品回收率降低；在产品纯化技术上，国内主要有凝胶层析、超滤等方法，尽管凝胶层析得到的产品质量较高，但难于规模化生产，且成本较高。

发明内容

本发明旨在提供一种达肝素钠生产工艺，以及以此工艺而制备出的达肝素及其质量标准，以克服现有技术存在的缺陷。

为实现本发明目的，本发明达肝素钠生产工艺包括下列步骤：

①、制备肝素钠溶液

在肝素钠中加入5～8质量倍的纯化水后，在常温下搅拌4～6小时后溶解；

②、制备肝素降解液

用盐酸调节步骤①得到的肝素钠溶液的pH值2～3后，加入重量为肝素钠1.5%～2.5%的亚硝酸钠，然后在10～30℃下搅拌反应2～5h，再静置20～24h后得到肝素降解液；

③、制备还原液

用氢氧化钠溶液调节上述肝素降解液的pH值9～11后，加入0.6%～1.0%倍肝素钠重量的的硼氢化钠还原10～16h，然后再用氢氧化钠溶液调节pH值到6.5～7.0，得到还原液；

④、制备还原沉淀物

在上述还原液中加入2～4体积倍量的乙醇，充分搅拌后收集得到还原沉淀物；

⑤、制备达肝素钠粗品

在收集的还原沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后，加入0.2%～1.0%体积倍量的双氧水在25～35℃下氧化10～24h，然后再加入2～4体积倍量的乙醇，充分搅拌后收集沉淀物得到达肝素钠粗品；

⑥、制备达肝素钠精品

将上述收集的达肝素钠粗品沉淀加入纯化水溶解成1%～2%（w/w）的溶液，分别用分子量截留值为3000和8000的超滤膜进行超滤，再经除菌过滤后得到达肝素钠精品溶液；

⑦、冻干

将上述步骤制得的达肝素钠溶液在-25～-35℃下冻干，即得到达肝素钠成品。

 本发明产品与国产和进口标准有关比较数据

本发明取得的技术进步：

1、由于采用本发明生产工艺，将膜分离技术应用于分离不同分子量段，改变了落后的溶媒分级沉淀法和昂贵的凝胶分子筛法，得到了抗Xa效价≥130IU /mg，活性比为2.0～3.0，主要组分的分子量分布为5500～6500D的达肝素钠产品。

2、本发明生产工艺获得平均分子量为5500～6500D的达肝素钠产品可有效防止静脉血栓栓塞，可用于预防普通外科、矫形外科、神经外科的术前和术后的血栓形成，可有效防止缺血性中风患者的静脉血栓栓塞症，可大大降低患中风风险，可有效防止血液体外循环引起的凝固，并能有效防止不稳定性冠心病，能有效解决未分级肝素长期使用后易出现的出血、骨质疏松、诱导血小板减少等，具有广阔的应用前景。     

3、本发明与现有达肝素钠制备工艺比较，产率高达85%～95%，重均分子量为5500～6500D，峰位分子量为3500～6000，分子量小于3000的组分不大于13%，分子量大于8000的组分不大于15%；抗Xa活性≥130IU/mg，质量达到欧洲药典规定的质量标准。产品化合物还原端的结构为脱水的甘露醇，并具有原料来源丰富、产率高、产品质量稳定可靠，纯度高，成本低，采用亚硝酸钠降解使得工艺简单，操作方便，生产过程容易控制，质量稳定，反应温和，产品色泽较好，无“三废”排放等特点。产品达肝素钠具有抗凝血、抗血栓、抗肿瘤、抗炎、抗过敏等作用和调节血脂的功效，疗效显著，使用范围广泛，可作为注射剂、胶囊剂、软膏剂等产品的原料，便于规模生产。

附图说明