[发明专利]用表达自杀基因的间充质干细胞进行细胞介导癌症基因治疗

说明书

技术领域

本发明总体上涉及癌症治疗领域，以及细胞分离和基因改变的领域。更具体地，其涉及使用诸如胸苷激酶之类自杀基因转染的干细胞治疗癌症。 

背景技术

癌症是当今世界面临的最大的健康挑战之一，每年有超过1000万个的新癌症病例。据来自美国癌症协会的信息，2007年报道的癌症新病例超过140万。据来自美国国家卫生研究院的信息，在美国治疗癌症患者每年的直接费用约780亿美元。在中国，癌症是导致死亡和疾病的头号原因。据来自IMS Global Insights的信息，受人口老龄化、更好医疗条件以及还有很多年专利保护期的进一步的创新产品的引入等因素的驱动，到2012年，中国的癌症治疗市场价值将超过400亿美元。全球对抗癌症的斗争在继续，需要更多的方式来治疗不能用当前可用的抗癌药物治疗的病例。 

在观察发育成纤维细胞集落形成细胞(CFU-F)的细胞群时，最先识别出成人间充质干细胞(MSC)。从那时起，这些细胞的治疗用途和临床应用已被建议用于组织工程、基因治疗、器官移植和组织损伤。参见P M等，Open Orthop J.2011；5(Suppl 2)：253-60。 

以干细胞为基础的癌症治疗已由M.Cihova等在MolPharmaceutics 2011，8，1480-7中进行了概括评述。已发现MSCs深入(home)到肿瘤微环境中(Mishra PJ et al.，Cancer Res 2008；68：4331-9；Hall B et al.，Handbook of Experimental Pharmacology2007；(180)：263-83)。它们被用来作为载体在体内提供临床相关的各种抗癌药物，包括细胞因子(Elzaouk L et al.，Exp Dermato 2006；15：865-74)、干扰素(Nakamizo A et al.，Cancer Res 2005；65：3307-18；Studeny M et al.，J Nat Cancer Inst 2004；96：1593-603.)、前药(Miletic H et al.，Mol Ther 2007；15：1373-81；Kucerova L et al.，Cancer Res 2007；67：6304-13.)或复制型腺病毒(Sonabend AM et al.，Stem Cells 2008；26：831-41；Chan J et al.，Stem Cells 2005；23：93-102.)。已在肿瘤转移模型中使用转基因祖细胞系对治疗效果进行了探索(Aboody KS et al.，PLoS ONE 2006；1：e23)。 

Myers TJ等在Expert Opin Biol Ther.2010Dec；10(12)：1663-79中对间充质干细胞和基因治疗进行了评述。Gu C等已用老鼠实验脑膜胶质瘤模型对遗传工程化间充质干细胞的治疗效果进行了测试，参见Cancer Lett.2010May 28；291(2)：256-62。Bak XY等建议将杆状病毒转导的骨髓MSC用于系统性的癌症治疗，参见Cancer Gene Ther.2010Oct 17(10)：721-9。Amano S等建议将遗传工程化的骨髓衍生的间充质干细胞用于胶质瘤基因治疗，参见Int J Oncol.2009Dec；35(6)：1265-70。利用工程化间充质干细胞的靶向肿瘤基质已被建议用于减少胰腺癌的增长，参见Zischek C et al.，Ann Surg.2009Nov；250(5)：747-53.Erratum in：Ann Surg.2010Jan；251(1)：187。根据Matuskova M et al.，Cancer Lett.2010Apr 1；290(1)：58-67，表达HSV-TK的间充质干细胞已被认为能对人脑胶质瘤细胞施加旁观者效应。Uchibori R等已建议将产生逆转录病毒载体的间充质干细胞用于靶向自杀肿瘤基因治疗，参见J Gene Med.2009 May；11(5)：373-81。Dai LJ等在Cancer Lett.2011Jun 1；305(1)：8-20中对在癌症治疗中间充质干细胞的潜在影响进行了论述。 

美国专利公布号US 2011/250188A1涉及用于肿瘤治疗的LCMV-GP-VSV的假型载体和肿瘤浸润病毒产生细胞。美国专利US 2008/0241115A1涉及使用基因改造的间充质干细胞来表达用于治疗癌症的自杀基因。美国专利US 2010/0233200A1涉及编码治疗性多肽和用以清除转导细胞的安全元件的载体。