[发明专利]一种甜菊醇衍生物及制备方法和应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物——甜菊醇衍生物和该类化合物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

(二)背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，据报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国年均癌症发病人数约180万～200万，死亡人数约140万～150万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。

甜菊醇衍生物是一种含对映-贝壳杉烯型骨架结构的二萜化合物。许多天然二萜类化合物，如冬凌草甲素、冬凌草乙素均含有对映-贝壳杉烯型骨架结构，且具有良好的生物活性，已发展为一类重要的药物。细胞毒活性筛选结果证明对映-贝壳杉烯型二萜化合物都具有一定的抗肿瘤活性，化合物结构中的α，β-不饱和酮结构片断是其活性中心，α-亚甲基环戊酮结构的存在，大大增强了该类化合物的抗肿瘤活性，其作用机制可能是通过一个类似于迈克尔加成的反应，使活性中心与肿瘤细胞中的巯基酶相结合而发生作用。甜菊醇是甜菊糖的苷元，具有抗高血压、降低血糖、抑制癌细胞等生理活性，甜菊醇分子为具有贝壳杉骨架的四环二萜类化合物，通过对甜菊醇分子的结构改造，向分子中引入α-亚甲基环戊酮活性基团，可增强其抗菌、抗肿瘤活性，获得新的抗肿瘤化合物。因此对甜菊醇进行结构修饰，制备具有抗肿瘤活性的二萜化合物新药，具有非常重大的意义。

(三)发明内容

本发明目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的化合物-甜菊醇衍生物和该类化合物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

发明采用的技术方案是：

一种结构如式(I)所示的甜菊醇衍生物：

式(I)中，R₁为H或乙酰基，当R₁为H时，R₂为异丙基、仲丁基、2-溴乙基、2-溴丙基、3-溴丙基或4-溴丁基；当R₁为乙酰基时，R₂为乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、2-溴乙基、2-溴丙基、3-溴丙基或4-溴丁基。

优选的，本发明所述的甜菊醇衍生物为下列之一：

本发明还提供了甜菊醇衍生物的制备方法，所述的方法为，所述化合物(VIII)与如式(VII)所示的溴代烷烃溶解在有机溶剂中，加入催化剂碘化钾，另加入缚酸剂，在20～50℃温度下连续反应8～12小时，反应液后处理得到式(I)所示的具有α-亚甲基环戊酮活性结构的甜菊醇衍生物，所述缚酸剂为无水碳酸钾或KOH；式(VIII)中R₁与式(I)中R₁相同，式(VII)中R₂与式(I)中R₂相同，式(I)中R₁为H或乙酰基，当R₁为H时，R₂为异丙基、仲丁基、2-溴乙基、2-溴丙基、3-溴丙基或4-溴丁基；当R₁为乙酰基时，R₂为乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、2-溴乙基、2-溴丙基、3-溴丙基或4-溴丁基；

优选的，本发明所述的后处理为，反应液加水稀释令固体析出，过滤，滤液再用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥、过滤，取滤液浓缩至干，再用丙酮溶解，以体积比5～12∶1的石油醚、丙酮混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集洗脱液，浓缩，再用丙酮重结晶，制得式(I)所示的具有α-亚甲基环戊酮活性结构的甜菊醇衍生物。

进一步，本发明所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，所述的有机溶剂的体积用量以式(VIII)所示化合物的物质的量计为10～13.3ml/mmol。

再进一步，本发明方法所述的方法中，式(VIII)所示化合物与如式(VII)所示的溴代烷烃物质的量比为1∶2～3，式(VIII)所示的化合物与催化剂物质的量比为1∶0.1～0.14；所述式(VIII)所示的化合物和缚酸剂投料物质的量之比为1∶3～6。