[发明专利]一种盐酸阿莫罗芬的制备方法

权利要求书

1.一种制备式(Ib)所示的盐酸阿莫罗芬的方法，

包括如下步骤：

(1)以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在钯催化剂和碱的存在下，使式(II)化合物：

与2-甲基烯丙醇反应，得到式(III)化合物：

(2)在有机溶剂中，在冰醋酸存在下，以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，将步骤(1)得到的式(III)化合物与顺-2，6-二甲基吗啉进行还原胺化反应，得到式(Ia)化合物；

(3)将步骤(2)得到的式(Ia)化合物转变为盐酸阿莫罗芬。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中式(II)化合物、2-甲基烯丙醇、钯催化剂和碱的摩尔比为1.0∶(1.0～5.0)∶(0.003～0.2)∶(1.0～3.0)。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中式(II)化合物、2-甲基烯丙醇、钯催化剂和碱的摩尔比为1.0∶(1.5～2.5)∶(0.005～0.05)∶(1.0～2.0)。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的式(III)化合物、顺-2，6-二甲基吗啉、冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1.0∶(1.0～4.0)∶(1.0～3.0)∶(1.0～2.5)。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的式(III)化合物、顺-2，6-二甲基吗啉、冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1.0∶(1.0～2.0)∶(1.0～2.0)∶(1.0～1.5)。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(2)之前还包括式(III)化合物的纯化步骤：将步骤(1)得到的式(III)化合物与饱和亚硫酸氢钠水溶液发生加成反应，所得加成产物再与酸反应，得到纯化的式(III)化合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的酸选自浓度为1～3摩尔/升的盐酸或硫酸。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的钯催化剂选自醋酸钯、硫酸钯、硝酸钯或氯化钯，所述的碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属乙酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢二盐或它们的混合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的钯催化剂选自醋酸钯或氯化钯，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或它们的混合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱选自碳酸氢钠或磷酸氢二钠。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度范围为80-160℃。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度范围为90-130℃。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯或四氢呋喃。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯。