[发明专利]甲磺酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及甲磺酸左旋尤利沙星的新晶体及其制备方法，以及包含所述新晶体的药物组合物以及它们在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途。

背景技术

甲磺酸左旋尤利沙星是一种氟喹诺酮类药物，其化学名为：甲磺酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(结构式1)，其杀菌机理是以细菌的DNA为作用靶点，通过阻碍DNA拓扑异构酶使细菌DNA无法形成超螺旋，从而造成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂繁殖。

相比于消旋体，左旋尤利沙星的活性更强，而且毒性降低，因此生物医药领域应用前景广阔。甲磺酸左旋尤利沙星的水溶性良好，可以注射给药，迅速达到抗菌的作用。

中国发明专利申请CN200410030643.7公开了一种消旋体尤利沙星甲磺酸盐，但并未公开其是否为晶体，更未给出任何关于晶体的数据。依据该文献公开的方法制备的消旋体尤利沙星甲磺酸盐，具有如图1-3所示的XRD、DSC和红外光谱。其X-射线粉末衍射图谱(2θ)在5.5，8.8，10.3，11.1，14.0，14.4，16.3，16.9，17.8，19.8，22.3，22.7，26.1和26.8(°)处有衍射峰；其DSC在约225℃有吸热峰，在约245℃有吸热分解峰；其IR在1697cm^-1，1629cm^-1，1603cm^-1，1504cm^-1和1207cm^-1波数处有峰。

中国发明专利申请CN200810027211.9公开了一种左旋尤利沙星甲磺酸盐，公开的旋光度[α]_D²⁰为-106.6～-112.6°，红外光谱特征峰为IR 1707cm^-1，1629cm^-1，1602cm^-1和1501cm^-1。依照该文献方法制备的左旋尤利沙星甲磺酸盐的XRD、DSC和红外光谱具有如图4-6所示的XRD、DSC和红外光谱。其中，X-射线粉末衍射图(2θ)在5.5，7.3，8.5，10.3，16.9，17.3，17.7，19.0，25.4和26.1(°)处有衍射峰；其DSC图谱在约185～190℃有吸热峰，在约200～220℃有放热峰，在约240℃有吸热峰(分解)。在本文中，我们将甲磺酸左旋尤利沙星的这种晶体称为晶体A。

然而，上述甲磺酸左旋尤利沙星晶体A在制药工业领域具有诸如以下的明显缺点：稳定性差，体现在吸潮性强，并导致含水量不够稳定，进而导致制剂过程中化学计量不准确，以及性质不稳定，容易产生分解产物；静电性强，从而导致一些制剂工艺操作步骤(如过筛、装瓶等)不易操作。

因此，现有技术中还需要提供稳定性更好和/或便于制剂操作的甲磺酸左旋尤利沙星新晶体。

发明内容

本发明人通过对甲磺酸左旋尤利沙星结晶特性的研究，出乎意料地发现了甲磺酸左旋尤利沙星的新晶体(即下文所述的晶体B)，所述晶体具有更好的稳定性，并且更有利于制剂工艺过程中的操作。

本发明提供了甲磺酸左旋尤利沙星的一种新晶体(即晶体B)，以及所述晶体B的制备方法、包含所述晶体B的药物组合物，以及所述晶体B和该药物组合物在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途。

具体而言，本发明的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种甲磺酸左旋尤利沙星晶体(即晶体B)，所述晶体使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图具有以下以2θ角度表示的峰：5.5±0.2°、18.2±0.2°和26.0±0.2°。

优选地，所述晶体使用Cu-K α辐射的X-射线粉末衍射图还具有以下以2θ角度表示的峰：6.9±0.2°、9.1±0.2°和13.8±0.2°；进一步优选地，所述晶体使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图还具有以下以2θ角度表示的峰：5.1±0.2°、10.2±0.2°、11.3±0.2°、14.5±0.2°和15.0±0.2°；更优选地，所述晶体使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图如图7所示。