[发明专利]胰高血糖素样肽-1衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的衍生物及其应用。

背景技术

糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤后排名第三的非传染性疾病，世界卫生组织(WHO)预测：2030年全世界糖尿病患者将超过3.6亿，其中90％以上为II型糖尿病。II型糖尿病，是指成年发病或非胰岛素依赖型糖尿病，是一种常见病，全球发病率逐年升高。现有糖尿病治疗药物及方案中，低血糖是人们一直担心的问题。为了克服此问题，近年来，胰高血糖素样多肽-1(Glucagon-like peptide-1，简称GLP-1)相关研究进展迅速。GLP-1是一种由肠道L细胞分泌的促胰素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的释放、刺激胰岛B细胞增殖、诱导胰岛B细胞再生、阻止胰岛B细胞凋亡、改善胰岛素敏感性和增加葡萄糖的利用等作用，在II型糖尿病的发生、发展中起着重要作用。II型糖尿病患者，其“肠促胰素效应”受损，主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减少，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，因此GLP-1及其类似物可以作为II型糖尿病治疗的一个重要靶点。GLP-1作为一种肠源性激素，在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性，即只有在血糖水平升高的情况下，GLP-1才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低。GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障，从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心，在糖尿病治疗领域中具有广阔的应用前景。。

然而，GLP-1应用于临床也面临着巨大问题，人体自身产生的GLP-1很不稳定，极易被体内的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血浆半衰期仅为1～2min，即必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这大大限制了GLP-1的临床应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种胰高血糖素样肽-1衍生物及其应用。

为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构I所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

结构式I

式中，X选自甘氨酸或甘氨酰胺。

本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种有效治疗量的上述化合物和至少一种可药用的辅料。

本发明进一步提供了上述药物组合物在制药中的应用。

作为优选，所述药物组合物在制备治疗下述至少一种疾病的药物中的应用，所述疾病包括II型糖尿病、糖耐量受损、I型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠状动脉心脏病、心血管疾病、中风、炎性肠道综合征和/或消化不良或胃溃疡。

作为优选，所述药物组合物在制备治疗II型糖尿病药效延迟和/或预防II型糖尿病恶化的药物中的应用。

作为优选，所述药物组合物在制备减少食物摄入量、减少β细胞凋亡、增加胰岛β细胞功能、增加β-细胞团和/或恢复葡萄糖对β-细胞的敏感性的药物中的应用。

本发明还提供了所述化合物用于制备治疗包括II型糖尿病、糖耐量受损、I型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠状动脉心脏病、心血管疾病、中风、炎性肠道综合征、消化不良和/或胃溃疡的药物的应用。

作为优选，所述化合物用于制备治疗II型糖尿病药效延迟和/或预防II型糖尿病恶化的药物中的应用。

作为优选，所述化合物用于制备治疗减少食物摄入量、减少β细胞凋亡、增加胰岛β细胞功能、增加β-细胞团和/或恢复葡萄糖对β-细胞的敏感性的药物中的应用。

本发明还进一步提供了对治疗对象施用所述化合物以调节体内血糖的方法。

本发明所涉及到的更多内容在以下有详细描述，或者有些也可以在本发明的实施例中体会。

除非另有所指，本文中所用来表示不同成分的数量、反应条件，在任意情况下都可解读为“大致的”、“大约的”意思。相应的，除有明确的特指外，在下述以及权利要求中所引用的数字参数都是大致的参数，在各自的实验条件下由于标准误差的不同，有可能会得到不同的数字参数。