[发明专利]血小板源性生长因子-BB 产生增强剂、以及包含该增强剂的间充质系干细胞产生促进剂、干细胞稳定剂和真皮再生剂

说明书

技术领域

本发明涉及血小板源性生长因子-BB(PDGF-BB)产生增强剂、以及包含该PDGF-BB产生增强剂的间充质系干细胞产生促进剂、干细胞稳定剂和真皮再生剂。

背景技术

干细胞是兼有产生分化成多种细胞的细胞的多分化能力和通过细胞分裂产生与该细胞相同的细胞的自我复制能力这2种性质的细胞。来源于作为受精卵的早期发育阶段的胚的干细胞被称为胚性干细胞(ES细胞)。虽然人ES细胞可期待用于再生医疗，但是由于利用受精卵这样的伦理上的问题，因此不允许制作新的人ES细胞。

近年来，作为具有类似于ES细胞的性质的细胞，人工多能性干细胞(iPS细胞)也受到关注。然而，从细胞的癌化、制作效率等观点出发，iPS细胞的制作存在大量问题。另一方面，由于具有分化成特定组织的能力的体性干细胞可从患者自身的身体组织例如骨髓得到，因此不存在像胚性干细胞那样的伦理上的问题。

在皮肤中，在表皮基底层存在表皮干细胞(非专利文献1)是众所周知的，而且报告了在被称为毛囊隆突区(bulge region)的区域存在毛囊上皮干细胞(非专利文献2)、皮肤色素干细胞(非专利文献3)。另一方面，在真皮中，在以胶原为主体的纤维成分中存在呈细长的纺锤形的成纤维细胞，但是在真皮的成纤维细胞中是否存在干细胞还不清楚。此外，虽然已知真皮中存在分化成脂肪、神经胶质、软骨、肌肉等多个细胞系的皮肤源性前体细胞(skin-derived precursors：SKP)(非专利文献4)，但是真皮成纤维细胞与SKP之间的关系还不清楚。

由于作为成纤维细胞的前体细胞而从骨髓被分离出的间充质系干细胞(非专利文献5)分化成属于间充质系的各种细胞(骨细胞、肌细胞、软骨细胞、腱细胞、脂肪细胞等)，因此可期待应用于骨、血管、肌肉的重建等再生医疗。最近，具有间充质系组织的组织大量存在的可能性明确起来，从脂肪、脐带血、胎盘等中也都分离出了间充质系干细胞(非专利文献6～8)。

根据近年来的认识可知，间充质系干细胞作为血管周细胞(pericyte)存在于全身血管中，在血管稳定化、组织稳态维持方面发挥作用(非专利文献9和10)。

此外，如果在组织损伤部位或其附近血管被破坏，则作为血管周细胞(pericyte)的间充质系干细胞从血管脱离并增殖，在供给丧失的细胞(非专利文献11～14)的同时，释放出具有生物活性的因子以保护组织(非专利文献15～19)，在损伤后的组织的修复、再生中发挥作用。这些分泌因子除了具有血管形成、抗细胞凋亡的作用以外，还被报告了具有有力抑制免疫的作用(非专利文献21和22)、抑制T细胞、B细胞介导的损伤组织的破坏(非专利文献9和22)。

此外已知，间充质系干细胞也显示抗纤维化的作用(非专利文献23和24)、和/或对多发性硬化症、糖尿病的效果(非专利文献9)。

另一方面，逐步明确了慢性炎症是在各种疾病(例如代谢综合征、动脉硬化性疾病、癌、神经变性疾病、自身免疫疾病等)中共有的基本病态(非专利文献25)。例如，报告了由慢性炎症诱导了内皮细胞功能障碍、胰岛素抵抗，从而成为糖尿病、动脉硬化性疾病等各种疾病的原因(非专利文献26)。进而也明确了，肥胖的脂肪组织本身会导致向炎症性变化(非专利文献27～29)。由于慢性炎症在血管周围发生，因此认为在慢性炎症中，作为血管周细胞(pericyte)的间充质系干细胞与血管的相互作用也发生了障碍。

基于以上认识可以认为，如果能够实现间充质系干细胞的产生促进和/或稳定化，则在血管稳定化、组织稳态维持、损伤组织的修复和/或再生、抗纤维化、多发性硬化症、糖尿病等各种疾病的预防和/或治疗、基于代谢综合征等慢性炎症的各种状态的预防和/或改善等各种用途中是极其有效的。

本发明者们报告了在真皮中也存在间充质系干细胞，确立了从真皮高效地分离间充质系干细胞的方法(日本特愿2009-213291)。如果考虑上述的间充质系干细胞的作用，则认为通过实现真皮中的间充质系干细胞的稳定化和/或产生增强，从而在真皮的状态改善和/或再生等中也是有效的。

此外，本发明者们在更详细地明确在真皮、皮下脂肪中的间充质系干细胞的存在部位的同时，发现血小板源性生长因子-BB(PDGF-BB)参与间充质系干细胞的局部化，进而明确了血管内皮细胞中的PDGF-BB的产生增强有助于间充质系干细胞的产生增强和稳定化(日本特愿2010-209705)。