[发明专利]逆向温敏可逆水凝胶组合物

说明书

技术领域

本发明涉及可应用于多种药物和化妆品产品及应用的逆向温敏可逆水凝胶组合物，尤其是可用于局部和/或黏膜的水凝胶组合物，如食道，耳，阴道，直肠，眼和皮肤疾病及缺陷的治疗。本发明还涉及这种水凝胶组合物的制备和使用方法，以及包含这种水凝胶组合物的套件。

背景技术

当然，应用于人和动物局部的活性成分应用领域范围广泛，包括例如，药品及化妆品用活性成分的应用。一种特别理想的状况是以逆向温敏可逆水凝胶的形态提供这种组合物，并与治疗部位保持接触，并可在一段较长的时间内具有控释或缓释活性成分的作用。水凝胶形态的逆向温敏可逆凝胶，似乎在以下方面提供了最佳潜力，方便生产灌装，防止活性成分在储存期可能产生的重结晶或沉淀，使用过程中容易和均匀地涂抹，延长停留时间，和控释或缓释有效成分。

被称之为逆向温敏可逆水凝胶系统的溶液粘度是分别随着温度的上升而增加，温度的降低而降低。随着温度的上升，这种系统具有从溶液到凝胶态(sol-gel)的转变过程，这种转变过程将一种低粘度的溶液转变成一种高粘度的凝胶形式；在继续升温的情况下，凝胶系统然后经历一种从凝胶态到溶液(gel-sol)的转换过程，胶凝系统恢复到液体状态。这种逆向温敏可逆水凝胶系统适用于无论是在理想的液体状态下处理组合物，和/或在凝胶状态下利用组合物性能。

已知具有这些特性的材料是一种使用聚环氧乙烷和聚环氧丙烷水溶性嵌段共聚物的逆向温敏可逆水凝胶，该市售的普朗尼克(Pluronic)并统称为泊洛沙姆(Poloxamer)而知名的水溶性嵌段共聚物可从巴斯夫(路德维希港，德国)获得。一般来说，约20％重量百分比的普朗尼克F127的水溶液在低于大约25℃时，或加热到温度超过70℃时是液体，但在30-60℃度温度范围转变成凝胶形态并显示出最高粘度(见2006年巴斯夫技术简报“普朗尼克F127表面活性剂粘度随温度和浓度的函数关系”以及2010年4月“LutrolL和LutrolF等级”)。通常情况下，普朗尼克F127聚合物的浓度至少需要在18-20％以上重量百分比时，才能产生约25℃左右室温下的溶液到凝胶转变温度。为了达到理想的低于25℃温度的溶液到凝胶转变温度，必须使用较高浓度的泊洛沙姆聚合物，这反过来增加了溶液的粘度并导致使用过程中不良的生理作用。不使用高浓度泊洛沙姆聚合物，在约25℃温度以下产生具有可调节的溶液到凝胶转变温度的自由度是有限的。

美国专利4,188,373，4,478,822和4,474,751号公开了泊洛沙姆非离子型嵌段共聚物聚环氧乙烷和聚环氧丙烷药物水溶液组合物的使用。在这些系统中，通过调节聚合物浓度来达到调节所需的溶液到凝胶的转变温度。然而，至少需要18-20％重量百分比的泊洛沙姆聚合物浓度才能产生具有在商业上或生理上有用温度范围内的这种转变温度的组合物。此外，在理想的溶液至凝胶转变温度下，含有超过18-20％按重量计浓度的嵌段共聚物溶液，即使在“流动”状态，通常也很粘稠。此外，高浓度的聚合物可能会造成材料本身与目标组织在使用过程中不利的生理相互作用。

美国专利5,256,396授予Piechota等人公开了一种使用普朗尼克F127的水分散型活性成分口腔组合物。这些组合物在82℉(27.8℃)以下具有流动性，但加热至82℉(27.8℃)时凝胶化。

美国专利5,252,318号授予乔希等人公开了一种可逆凝胶组合物，其包括一种pH敏感凝胶聚合物和一种温敏凝胶聚合物共混物，如普朗尼克F127。在相对较低的普朗尼克F127高分子浓度下，通过同时改变温度和pH值达到了调整凝胶转变温度的目的。

美国专利6,316,011号授予罗恩等人公开了一种逆向温敏水凝胶组合物，其包括一种终端改性的聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段共聚物；和该组合物可逆凝胶转变温度在22℃至40℃的范围内的。