[发明专利]用于治疗呼吸道病毒性感染的EV576

说明书

技术领域

本发明涉及治疗和预防上和下呼吸道病毒性感染的炎症效应的方法，所述感染包括SARS冠状病毒(SARS)、大流行性流感AH5N1(禽流感)和流感AH1N1(猪流感)的感染。

本文中提及的和在说明书最后所列的全部文献以参阅的方式并入于此。

背景技术

与SARS和大流行性流感有关的死亡率与快速进展的呼吸衰竭有关，其引起急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在某些情况下，多器官衰竭也是一个特征。在大流行性H5N1流感的情况下，由于呼吸衰竭和多器官衰竭引起的死亡率大约为60%。最近已经描述了致死的H1N1流感的主要肺部病理，并且通过坏死性肺泡炎和密集的嗜中性粒细胞浸润来表征[1]。

最初，假定与SARS和大流行性流感有关的呼吸衰竭归因于快速的病毒复制，其导致了呼吸道靶细胞例如肺泡上皮细胞的细胞溶解破坏，或导致了病毒逸出到远离呼吸系统的组织和器官中，例如中枢神经系统。但是，最近的证据已经表明呼吸衰竭的发展实际上与高病毒滴度无关。而研究人员已经发现呼吸衰竭与前炎症细胞因子如TFNα和IFNβ的明显升高有关。这导致专家提出，这些并发症的发病机理是对先天免疫系统不恰当的刺激触发了所谓的“细胞因子风暴”[2，3]。

目前对呼吸衰竭的治疗包括使用氧气面罩来提高患者的氧水平，使用通风机进行机械氧合，或在最严重的情况下，进行体外膜式氧合(ECMO)，其包括将患者的血液在体外进行循环并向其中人工加氧。

人们亟需一种制剂，用于改进目前能够使用的对于呼吸道病毒性感染的炎症效应引起的呼吸衰竭的治疗。

发明内容

因此，本发明提供一种治疗或预防呼吸道病毒性感染的炎症效应的方法，其包括给需要其的对象施用治疗或预防有效量的制剂，该制剂能抑制补体经典途径、补体替代途径和补体凝集素途径。

本发明还提供一种用于治疗或预防呼吸道病毒性感染的炎症效应的治疗或预防有效量的制剂，其能抑制补体经典途径、补体替代途径和补体凝集素途径。

补体系统是身体自然防御外来入侵机制的主要部分，并且还与炎症过程有关。在血清中和细胞表面有30多种蛋白与补体系统功能和调节有关。最近已经变得更清楚：与补体系统的约35种可能与有益过程和病理过程均有关的已知成分一样，补体系统本身与至少85种生物途径相互作用并具有如血管新生、血小板活化、葡萄糖新陈代谢和精子生成的多种功能。

补体系统通过外来抗原活化。存在三种活化途径：(1)经典途径，其通过IgM和IgG复合物或通过碳水化合物的识别来活化；(2)替代途径，其通过非自表面(缺乏特异性调节分子)和通过细菌内毒素来活化；和(3)凝集素途径，其通过将甘露聚糖结合凝集素(MBL)结合到病原体表面上的甘露糖残基上来活化。这三种途径包含平行级联的事件，其通过在细胞表面上形成类似的C3和C5转化酶导致急性炎症调节因子(C3a和C5a)的释放和形成膜攻击复合物(MAC)，而导致补体活化的产生。图1所示为经典途径和替代途径中所包括的平行级联。

补体系统被认为是先天免疫应答的早期活化剂，其引发许多炎症级联反应。但是，以前没有暗示其为引起呼吸系统病毒性感染的呼吸并发症的原因。令人惊讶的是，本申请所给出的数据第一次表明，抑制补体替代途径、补体经典途径和补体凝集素途径的制剂降低了呼吸道病毒性感染的炎症效应。

呼吸道病毒性感染炎症效应的降低可以通过遭受这种病毒性感染的对象的炎症细胞因子和/或嗜中性粒细胞的降低来评价。在本发明的一个方面中，与未治疗的对象相比，施用抑制补体替代途径、补体经典途径和补体凝集素途径的制剂可因此降低遭受呼吸道病毒性感染的对象中的炎症细胞因子如CXCL2、IL-1β和/或IL-6的水平。与未治疗的对象相比，将抑制补体替代途径、补体经典途径和补体凝集素途径的制剂施用于遭受呼吸道病毒性感染的对象还可降低嗜中性粒细胞的水平。细胞因子水平和嗜中性粒细胞水平例如可以在来自该对象的支气管肺泡灌洗(BAL)液中进行评价。

在本发明的一个方面中，该制剂可以结合补体C5。该制剂可以用于阻止补体C5通过C5转化酶而裂解成补体C5a和补体C5b-9。与未治疗的对象相比，该制剂可以用于降低遭受呼吸道病毒性感染的对象中的C5a水平，例如在来自这样的对象的BAL液中进行。令人惊讶的是，本申请所给出的数据首次表明，在呼吸道病毒性感染之后，BAL液中的C5a明显升高。