[发明专利]抗微生物的聚合物组合物及其用途

说明书

本专利申请是2005年5月19日提交的同时待审申请美国No.11/132,992的部分继续申请并且根据35U.S.C.§120要求同时待审申请美国No.11/132,992的优先权，其全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明整体涉及聚合物组合物及其用于制造或涂覆制品，如医疗器械的用途。更具体地讲，本发明涉及抗微生物组合物，它是阴离子聚合物与抗微生物金属的络合物。另外，本发明涉及阴离子聚酯与银的络合物，其可单独使用或与医疗器械组合使用。本发明还涉及利用此类抗微生物组合物的医疗器械。

背景技术

在手术环境中只要使用医疗器械，就会有被感染的风险。对于侵入式或植入式医疗器械，例如静脉内导管、动脉移植物、鞘内分流器或脑内分流器以及假体装置，它们在与身体组织和体液紧密接触的同时形成了病原体进入入口，感染风险显著增加。手术部位感染的发生通常与定殖在医疗器械上的细菌有关。例如，在外科手术期间，来自周围大气环境的细菌可能会进入手术部位和附着在医疗器械上。细菌可以利用植入的医疗器械作为到达周围组织的通道。这种细菌在医疗器械上的定殖可导致患者感染和发病以及死亡。

已开发了多种用于降低与侵入式或植入式医疗器械相关的感染风险的方法，这些方法是将抗微生物金属或金属盐掺入到医疗器械中。在使用器械时，这些器械有利地提供有效水平的抗微生物金属。

多年来，银和银盐已经在医疗应用中被用作抗微生物剂。此类医疗应用包括使用硝酸银水溶液来防止新生婴儿的眼睛感染。同时，银盐已经被用于预防和控制感染，诸如结膜炎、尿道炎和阴道炎。

另外，银和银盐已经被用作抗微生物剂与医疗器械如导管、插管和支架结合使用。通常，银或银盐通过传统的涂覆技术直接沉积在医疗器械的表面，所述涂覆技术如蒸汽涂覆、溅镀涂覆或离子束涂覆。

例如，授予Roby的WO 2004054503A2和美国专利No.6,878,757描述了适用于缝线的抗微生物涂层，该涂层包含(i)己内酯共聚物和硬脂酸银的混合物，和(ii)ε-己内酯的共聚物、可生物吸收的单体分别和硬脂酰乳酸钠或硬脂酰乳酸银的混合物。两种参考文献中的银盐在共聚物基质中保持盐的形式，并且银离子通过目标环境中银盐的溶解从涂层中释放到目标环境中。反过来，银盐的溶解度是其释放到的环境特性和诸如抗衡离子的浓度和目标环境的离子强度的因子的函数。

授予Hain的美国专利No.6,881,766描述了由包含水溶性玻璃的组合物制作和/或用其涂覆的缝线。水溶性玻璃任选地包含治疗剂，例如银，以促进伤口修复。在这种情况下，银以无机银盐如氧化银、硝酸银或正磷酸银的形式掺入。与上述描述的参考文献类似，银离子向目标环境的释放可取决于目标环境中银盐的溶解度。

其他金属，例如锌、铜、镁和铈，也已经被发现单独地和与银组合均具有抗微生物特性，它们中的一些表现出其组合的协同效应。这些和其他金属已经被证明即便是微量也可以提供抗微生物行为。

其他将抗微生物金属或金属盐涂覆到基材的方法涉及将金属或金属盐从溶液中沉积或电沉积。将金属掺入到医疗器械的附加技术包括在加工医疗器械前，将金属或金属盐的液体溶液例如以颗粒形式浸渍，喷涂或刷涂到聚合物上。或者，将固体形式的金属或金属盐与细碎的或液化的聚合物树脂混合，然后再模塑成制品。金属或金属盐也可以在聚合前与材料的单体混合。

然而，与通过传统的掺入技术在其上沉积有金属或金属盐的医疗器械相关的问题包括金属或金属盐在医疗器械表面附着性差，以及整个涂层的金属或金属盐的浓度缺乏均匀性。另外，据信将抗微生物金属沉积或电沉积到医疗器械上生成金属不会轻易地从涂层释放的涂层，并且因此需要与组织中的微生物直接接触以具有抗微生物效力。

授予Roberts等人的美国专利No.6,153,210公开了含有金属离子的聚合物微粒，优选是银离子，以用于控制牙周病。该微粒由MW为约12,000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)制成，金属离子混合或络合在其中。然而，Roberts等人关于他们的聚合物的离子交换能力以及关于MW低于约10,000道尔顿的PLGA则沉默不语。

因此，有必要提供一种抗微生物组合物，其中金属离子释放到目标环境的机制不依赖于金属离子在目标环境的溶解。更具体地讲，存在对这样的抗微生物组合物的需要，所述抗微生物组合物接触人体的体液后立即表现出活性。此外，需要有很好地粘附医疗器械的抗微生物组合物，而且在整个抗微生物医疗器械上都有均匀的金属或金属盐的分布。

发明内容