[发明专利]制备达芦那韦和达芦那韦中间体的方法

权利要求书

1.制备式(I)化合物：

的方法，包括步骤：

i)使式(II)的3-氨基-2-羟基-4-苯基丁烷衍生物与式(III)的(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-氧基羰基衍生物进行反应，以获得式(IV)化合物，所述式(II)、式(III)和式(IV)如下：

其中X是离去基团，

其中R选自卤素、咪唑基、苯并三唑基、氧琥珀酰亚胺基、氧苯并三唑基、4-硝基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-硝基苯氧基和五氟苯氧基；

ii)使所述式(IV)化合物与异丁胺进行反应，以获得式(V)化合物

和

iii)使所述式(V)化合物与取代苯基磺酰基衍生物进行反应，以形成式(I)化合物。

2.权利要求1所述的方法，其中X选自Cl、Br、I,MsO和TsO。

3.权利要求2所述的方法，其中X是Cl。

4.权利要求1所述的方法，其中所述式(II)的3-氨基-2-羟基-4-苯基丁烷衍生物是(2S,3S)-3-氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷。

5.权利要求1所述的方法，其中所述式(III)的(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-氧基羰基衍生物是(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基咪唑基碳酸酯，其通过使(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与1,1'-羰基二咪唑进行反应获得。

6.权利要求5所述的方法，其中(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与1,1'-羰基二咪唑进行的获得所述式(III)化合物的反应、随后的化合物(III)与所述式(II)化合物进行的反应，在单一步骤中进行。

7.权利要求1所述的方法，其中所述式(III)的(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-氧基羰基衍生物是(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基氧琥珀酰亚胺碳酸酯，其通过使(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)进行反应获得。

8.权利要求7所述的方法，其中(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与二琥珀酰亚胺基碳酸酯进行的、获得所述式(III)化合物的反应、随后的化合物(III)与所述式(II)化合物进行的反应，在单一步骤中进行。

9.权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物为盐的形式。

10.权利要求9所述的方法，其中所述盐是盐酸盐。

11.权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中所述取代苯基磺酰基衍生物是对氨基苯基磺酰基卤化物。

12.权利要求11所述的方法，其中所述对-氨基苯基磺酰基卤化物是对氨基苯基磺酰氯或其盐酸盐。

13.权利要求1所述的方法，其中步骤(i)和(ii)在单一步骤中进行。

14.权利要求1所述的方法，其中步骤(i)-(iii)在单一步骤中进行。

15.权利要求1所述的方法，其中所述式(III)化合物通过使(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与式RCO-Y的偶联剂进行反应而制备，其中Y是离去基团，R如权利要求1所定义。