[发明专利]对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及对蛋白激酶有抑制活性的新噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物和用于预防或治疗细胞生长异常疾病的药物组合物。

背景技术

蛋白激酶是用于使蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸部分中的羟基磷酸化的催化酶，其在诱导细胞生长、分化和增殖的生长因子信号转导中扮演着重要角色。

为了维持体内的稳态，体内的信号转导系统应在开与关之间保持平衡。然而，特定蛋白激酶的突变或过表达破坏正常细胞中的信号转导系统(例如通过在体内持续进行信号转导)，从而诱发多种疾病如癌症、炎症、代谢病和脑病。估计存在518种人蛋白激酶(人总基因的约1.7％)(Manning等，Science，2002，298，1912)，并且大部分属于酪氨酸蛋白激酶(至少90种)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶可分为受体酪氨酸激酶和胞质/非受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶分为58种，20个亚型，胞质/非受体酪氨酸激酶分为32种，10个亚型。受体酪氨酸激酶具有用于接受生长因子的细胞表面结构域和在用于磷酸化酪氨酸部分的细胞质活化位点。当生长因子与受体酪氨酸激酶的细胞表面生长因子受体位点结合时，受体酪氨酸激酶形成聚合体，细胞质的酪氨酸部分发生自磷酸化。然后，通过亚家族蛋白的依次磷酸化，信号转导进展到核内，最后诱发癌症的转录因子过表达。

因染色体不稳定性而发生的位于22号染色体之Bcr(breakpoint cluster region，断点簇区)基因与位于9号染色体之Abl(V-abl Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物)基因之间的染色体易位产生了癌基因Bcr-Abl基因。Bcr-Abl染色体易位被称为费城染色体(Nowell和Hungerford，J.Natl.Cancer Inst.，1960；25：85)。在Bcr-Abl基因中，Bcr部分具有寡聚结构域，Abl部分具有酪氨酸激酶结构域。Bcr-Abl基因的大小由Bcr基因的断裂位置决定，并且已报道了Bcr-Abl基因的3个亚型(190kDa、210kDa、230kDa)。Bcr-Abl基因是白血病诱发因子，尤其p210-Bcr-Abl是诱发慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)的直接肿瘤因子。p210-Bcr-Abl与CML诱发之间的相关性非常高(＞98％)。Novartis开发了可以选择性抑制Bcr-Abl(即通过抑制Abl的酪氨酸激酶)的格列卫(Gleevec，甲磺酸伊马替尼)并于2002年上市销售。第一个靶向性抗肿瘤药剂格列卫因其独特的性质和极佳的稳定性被广泛用作治疗CML的初始标准疗法。然而，由获得性抗性引起的格列卫失活成为问题。在诱发获得性抗性的多种因素中最重要的因素是在Abl激酶结构域中发生的点突变。曾经试图通过抑制这种点突变类型来克服获得性格列卫抗性。最近上市的厄罗替尼和达沙替尼有效地抑制Abl激酶结构域中获得性格列卫抗性产生的许多点突变类型。在因获得性格列卫抗性在Abl激酶结构域中产生的许多点突变类型中，最重要的是T315I-Bcr-Abl突变类型，其中作为Abl激酶门卫的苏氨酸315被替换为异亮氨酸。然而，厄罗替尼和达沙替尼不能抑制T315I-Bcr-Abl突变类型。因此，进行了许多尝试以开发抑制T315I-Bcr-Abl突变类型的药物。

受体酪氨酸激酶(RTK)中的血管内皮生长因子受体(VEGFR)是血管生成的重要调节因子。它参与血管和淋巴管的生成以及稳态，并且对神经细胞具有重要作用。血管内皮生长因子(VEGF)主要是因血管内皮细胞、造血细胞和基质细胞应答于缺氧以及在生长因子(如TGF、白细胞介素或PDGF)的刺激下产生。VEGF与VEGF受体(VEGFR)-1、-2和-3相结合，并且每种VEGF同工型与这些受体的特定亚型相结合从而形成活化不同信号通路的受体同二聚体和异二聚体。VEGF受体的信号特异性还通过共同受体(如神经毡蛋白、硫酸肝素、整合素或钙黏着蛋白)的基集来调节。