[发明专利]用于骨转移成像的F18-酪氨酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及用于骨转移成像的放射性酪氨酸衍生物、用于骨转移成像或诊断的方法、用于骨转移成像的组合物及试剂盒。

背景技术

氨基酸是重要的生物学底物，在几乎所有的生物过程中发挥着至关重要的作用。由于对正常和转化细胞的生长和增殖都必不可少的氨基酸转运蛋白的表达增加，使得氨基酸在恶性转化的细胞中积聚（Christensen H N.氨基酸转运和逆向转运在营养和代谢中的作用（Role of amino acid transport and counter transport in nutrition and metabolism）.Physiol Rev.Jan 1990;70(1):43-77）。一种重要的氨基酸转运蛋白是L-型氨基酸转运蛋白1（LAT1），它转运大的中性氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、和组氨酸（Yanagida O,Kanai Y,Chairoungdua A等，人L-型氨基酸转运蛋白1（LAT1）：在肿瘤细胞系中的作用和表达的表征（Human L-type amino acid transporter 1(LAT 1):characterization of function and expression in tumor cell lines）Biochim Biophys Acta.Oct 12001;1514(2):291-302）。定位研究以及体内和体外的作用数据表明，LAT1对于将氨基酸（有方向性地）导入生长中的细胞是在生理上不可缺少的。有证据显示LAT1使用由其他转运蛋白产生的细胞内氨基酸浓度来用这些氨基酸交换其他必需氨基酸，在所述其他转运蛋白中，特别是氨基酸转运蛋白ASCT2（SLC1A5）似乎起到一定作用（Fuchs BC,Bode BP.在癌症中的氨基酸转运蛋白ASCT2和LAT1：犯罪合作伙伴？（Amino acid transporters ASCT2 and LAT 1in cancer:partners in crime?）Semin Cancer Biol.Aug 2005;15(4):254-266)）。

LAT1蛋白在多种肿瘤以及各种来源的肿瘤细胞系中高度表达（Kobayashi H,Ishii Y,Takayama T.L-型氨基酸转运蛋白1（LAT1）在食道癌中的表达（Expression of L-type amino acid transporter 1(LAT1)in esophageal carcinoma）.J Surg Oncol.Jun 152005;90(4):233-238以及Nawashiro H,Otani N,Shinomiya N等L-型氨基酸转运蛋白1作为人星状细胞瘤中的潜在分子靶点（L-type amino acid transporter 1 as a potential molecular target in human astrocytic tumors）Int J Cancer.Aug 12006;119(3):484-49）。在一项对321名患者进行肺癌调查的研究中，29%的腺癌、91%的鳞状细胞癌和67%的大细胞癌均阳性表达LAT1蛋白，并且所述表达与增殖标志物Ki-67呈正相关（Kaira K,Oriuchi N,Imai H等.L-型氨基酸转运蛋白1的表达在l-lll期可切除的非小细胞肺癌中的预后意义（Prognostic significance of L-type amino acid transporter 1 expression in resectable stage l-lll non small cell lung cancer）Br J Cancer.Feb 262008;98(4):742-748）。为将L-转运蛋白系统应用于正电子发射体层摄影术（PET）肿瘤成像，已将各种酪氨酸衍生物进行F-18标记。

Urakami等（Nuclear Medicine and Biology 36(2009)295-303）已证明，F18标记的D和L-氟甲基酪氨酸（D-[18F]FMT/L-[18F]FMT）通过氨基转运蛋白在肿瘤细胞中积聚。在携带肿瘤的小鼠上接种的肿瘤细胞为HeLa细胞和C6神经胶质瘤细胞。与接受了F18-氟脱氧葡萄糖（F18-FDG）示踪剂的小鼠相比，注射了D-[18F]FMT的小鼠显示出最清楚的在肿瘤（右腿）和正常组织（左腿）之间的示踪剂强度的差别。发现D-[18F]FMT是用于PET的一种潜在的肿瘤检测剂，特别是对于脑癌和腹部癌症的成像来说。