[发明专利]孕酮受体拮抗剂

说明书

本发明涉及具有孕酮拮抗作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病（特别是子宫纤维瘤（肌瘤、子宫平滑肌瘤）、子宫内膜异位、经期大量出血、脑膜瘤、激素依赖性乳癌和与绝经有关的病痛）或用于生育监测和紧急避孕的药物的用途。

这些化合物是有价值的药物活性成分。它们尤其可用于制备用于治疗子宫纤维瘤或子宫内膜异位、经期大量出血、脑膜瘤、激素依赖性乳癌和与绝经有关的病痛或用于生育监测和紧急避孕的药物制剂。对于子宫纤维瘤和子宫内膜异位的治疗，本发明的化合物也可结合孕激素连续给药。在这种治疗方案中，本发明的化合物可给药1-6个月，随后中断治疗或继续用孕激素治疗2-6周或者随后用口服避孕药（OC结合物）治疗相同时间。

本发明的化合物作为孕酮受体拮抗剂已在体外的转化试验中和在大鼠体内显示出效力（终止早孕）。

对孕酮受体具有拮抗作用的化合物（竞争性孕酮受体拮抗剂）自从1982年就已知（RU 486;EP57115）并且随后被广泛报道。具有氟化17α侧链的孕酮受体拮抗剂公开于WO 98/34947和Fuhrmann et al.,J.Med.Chem.43,5010-5016(2000)中。

多种临床和临床前孕酮受体拮抗剂中选择的11β-苯环上的4-取代基为二甲基氨基官能团（例如，米非司酮（mifepristone）、奥那斯酮（onapristone）、乌利司他（ulipristal）、proellex）。碱性氮原子的优点是溶解度增加，特别是在例如酸性水性介质中。如已报道数次的，氮原子上的一个或两个甲基的代谢性降解释放出具有芳香族NH₂基团的化合物。这些苯胺代谢物可具有潜在副作用。奥那斯酮是一种在临床研究中的具有二甲基氨基官能团的孕酮受体拮抗剂。在一些患者中，观察到肝功能测试中的异常，这最终导致临床研究的中止。对于米非司酮——市场上唯一的同样在11β-苯基的4-位上带有二甲基氨基的孕酮受体拮抗剂——，也报道了其增加的转氨酶活性。对于这两种化合物，奥那斯酮和米非司酮，已发现具有部分或完全去甲基化的化合物是主要代谢物。近期已公开了使用proellex以相对高的剂量治疗同样导致肝酶的诱导。

本发明的一个目标是提供高效竞争性孕酮受体拮抗剂，其具有在11β-苯基的4-位上有碱性氮原子的优点，但不能形成游离苯胺作为代谢物并且从而创造了用于妇科疾病的替代治疗选择。

此目标通过在氨基和11β-苯基之间插入一个亚甲基而实现。因此权利要求1的通式化合物特别适合实现此目标。尽管与类似的苯胺相比，权利要求1中具体指出的某些化合物展现出稍微减小的对于孕酮受体的拮抗效能，但是令人惊讶地发现，在相对于甾族化合物骨架的11β-位的一定距离处引入羰基官能团或磺酰基官能团导致拮抗效能显著增加。这些化合物中的一些也在临床前在体内试验中展现出极强的孕酮受体拮抗活性，并且展现出优良的选择性，特别是对于糖皮质激素受体。因此这些化合物为优选。特别提到的有在试验实施例3、11、12、13、14和17中描述的化合物，尤其对于实施例11和12中描述的化合物，发现其在临床前试验中在体内特性上很突出。

本发明涉及具有化学通式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物：

其中，

R¹和R²

为相同或不同并且为

氢，

任选地被二甲基胺取代的C₁-C₁₀烷基，