[发明专利]系统性红斑狼疮（SLE）的诊断

说明书

技术领域

本发明涉及用于诊断受试者的系统性红斑狼疮（SLE）的方法和试剂盒。尤其是，本发明涉及可用于诊断受试者的SLE的特异性抗体谱（specific antibody profile）。

背景技术

系统性红斑狼疮（SLE）是自体免疫病因学（autoimmune etiology）的炎症性紊乱，主要发生在年轻女性中。SLE能影响许多的身体器官系统，包括肾、皮肤、关节、神经系统、浆膜、血细胞和脉管。虽然不清楚SLE的具体诱因，但许多因素与疾病的发展有关，包括基因、种族、激素和环境因素。

SLE病程通常是慢性的、复发性的和无法预测的。未经治疗的SLE能够致命，因为其从攻击皮肤和关节发展到内脏，包括肺、心和肾，因此进行SLE发展的早期和准确诊断和/或风险评估是尤其关键的。SLE主要出现一系列的发作（flare-ups），伴随轻微或没有疾病现象的间隔时期。由尿中的蛋白量测定的肾损害是与SLE的致病性有关的损害最严重的区域之一，并占该疾病的死亡率和发病率的至少50%。

SLE的特点是在血液中产生异常的自身抗体。在不同患者中已发现超过100种的不同的自身分子（self-molecules）与自身抗体（autoantibodies）结合（Sherer et al.，2004，Semin.Arthritis.Rheum.34:501-37），形成在血液中循环并最终沉积在组织中的免疫复合物。这些免疫复合物沉积引发慢性炎症，并最终引起组织损伤。自身抗体还有直接的致病作用，促发溶血性贫血和血小板减少。

通常，可以基于由美国风湿病学会（ACR）定义的十一个标准（criteria）来诊断SLE。这些标准包括面颊疹、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡、关节炎、浆膜炎、肾功能异常、神经疾病（neurologic disorder）、血液疾病（hematologic disorder）（例如白细胞减少症、淋巴球减少症、溶血性贫血或血小板减少）、免疫学疾病和抗核抗体（ANA）（Tan et al.,1997,Arthritis Rheum 1997,40:1725）。如果达到十一个标准中的至少四个，可以临床诊断受试者患有SLE。然而，即使在出现少于四个标准时，SLE仍然是可能的。

尽管针对dsDNA、磷脂以及Sm蛋白的抗核抗体和自身抗体是用于诊断SLE的十一个标准之一（Tan et al.,1997,Arthritis Rheum 1997,40:1725），但经诊断患有SLE的许多患者却缺乏这些自身抗体，特别是在他们处于临床缓解（clinical remission）时。

临床治疗复杂的自身免疫性疾病（如SLE）的最艰巨的挑战之一是患者的疾病的准确和早期鉴别。此外，没有鉴别出使临床医师或其他人能够准确地确定SLE的病理生理表现、临床活动、对治疗的响应或预后的可靠性诊断标记。

抗原芯片

抗原微阵列最近被开发成用于高通量鉴定免疫响应的工具（Robinson et al.,2002,Nat Med 8,295-301），并且已用于在疫苗接种和自身免疫疾病中分析免疫响应（Robinson et al.,2002;Robinson et al.,2003,Nat Biotechnol.21,1033-9;Quintana et al.,2004;Kanter et al.,2006,Nat Med 12,138-43）。已假设，在健康和疾病中，多反应性的模式可能比单个抗原-抗体关系更具启迪作用（Quintana et al.,2006,Lupus 15,428-30），如先前对老鼠（Quintana et al.,2004;Quintana et al.,2001,J Autoimmun 17,191-7）和人（Merbl et al.,2007,J Clin Invest 117,712-8;Quintana et al.,2003,J Autoimmun 21,65-75）的自体免疫组（repertoires）的分析。因此，自身抗体组有提供对疾病的发病机制的新理解和用作疾病过程的免疫生物标记（Cohen,2007,Nat Rev Immunol.7,569-74）的潜力。