[发明专利]用于针对桦树过敏的疫苗的肽

说明书

发明领域

本发明涉及用于预防或治疗对桦树过敏的组合物。

发明背景

T细胞抗原识别需要抗原递呈细胞(APC)将抗原片段(肽)递呈到其细胞表面上与主要组织相容性复合体(MHC)分子结合。T细胞使用其抗原特异性T细胞受体(TCR)识别由APC递呈的抗原片段。这种识别起免疫系统的引发剂作用以产生一系列的反应来清除已被识别的抗原。

生物体例如人的免疫系统对外来抗原的识别在某些情况下可导致称为特异反应性病症的疾病。后者的实例是变应性疾病包括哮喘、特应性皮炎和过敏性鼻炎。在这组疾病中，B淋巴细胞产生结合外源抗原的IgE类抗体(在人类中)，由于外源抗原引发过敏反应，在此上下文中将这些分子称为过敏原。过敏原特异性IgE的产生依赖于也被所述过敏原活化(对其特异)的T淋巴细胞。过敏原特异性IgE抗体凭借细胞例如嗜碱性粒细胞和肥大细胞表达IgE的表面受体而结合到这些细胞的表面上。

表面结合的IgE分子被过敏原交联致使这些效应细胞脱粒，导致释放炎症介质例如组胺、5-羟色胺和脂质介质例如硫桥白三烯(sulphidoleukotriene)。除了IgE-依赖性事件，某些过敏性疾病例如哮喘的特征为非IgE-依赖性事件。

目前用提供症状减轻或预防的剂治疗过敏性IgE介导的疾病。这些剂的实例是抗组胺剂、β2激动剂和糖皮质激素。另外，某些IgE介导的疾病通过包括周期性注射过敏原组分或提取物的脱敏程序治疗。脱敏治疗可引起与IgE竞争过敏原的IgG反应，或其可诱导阻断针对过敏原的IgE的合成的特异性抑制性T细胞。这种形式的治疗并不总是有效的且具有引发严重的副作用特别是一般的过敏性休克的风险。这可能是致命的，除非立即被确定并用肾上腺素治疗。将减少或消除对特定过敏原的不想要的过敏性免疫反应而本身并不改变对其他外来抗原的免疫活性或引发过敏反应的治疗性治疗对于过敏性个体将是非常有益的。

花粉过敏原被认为是人类和动物的变应性疾病，包括哮喘、过敏性鼻炎和过敏性皮炎的主要原因。美国人口的至少10％在不同的时间和不同程度上患花粉过敏。存在于特别是来自山毛榉目的树木例如桦树、赤杨、榛树、鹅耳枥和橡树的树木花粉中的蛋白质是特别重要的。在这些种类中，桦树花粉过敏原是树木花粉过敏性反应的最经常的引发剂(Jarolim等人：Allergy 1989；44(6)：385-95)。例如，约25％的花粉症患者对桦树花粉反应。花粉症是用于特征是打喷嚏、流鼻涕和眼睛痒的季节性过敏症形式的常用术语。春季月份期间的树木花粉过敏是最难对付的，桦树花粉季节通常发生在四月份左右(在北半球)。然而，某些相关类型的树木例如赤杨和榛树可早在一月份释放气传花粉(北半球)。这些之后是三月份的榆树、柳树和白蜡木，橡树在四月下旬和五月上旬。

已计算出对于美国的成人，花粉症是第五大主要慢性病并且是工作缺勤的主要原因，导致每年错过或损失将近四百万个工作日，在总的损失生产力中产生大于$700,000,000的总费用。过敏症也是儿童中最经常报道的慢性病，限制了其大于40％的活动。每年，在美国过敏造成多于1700万次门诊随访；季节性过敏例如花粉症占据这些过敏随访的一半以上。

所以治疗性或预防性治疗对于患树木过敏或处于患树木过敏的风险的人将是非常有益的。

发明概述

本发明人已发现衍生自桦树种的花粉中的主要过敏原的某些肽片段在使个体对这些过敏原脱敏方面是有用的。衍生自桦树(科名：桦木科(Betulaceae))的Bet v2、Bet v1、Bet v3、Bet v4、Bet v6和Bet v7的肽片段是特别有用的。

通过使用计算机模拟分析(in silico analysis)预测肽-MHC相互作用和MHC II类结合试验，本发明的肽被选择为MHC II类-结合的T细胞表位。其他表位通过同源性鉴定。

与基于肽接种的脱敏方法有关的困难在于如何选择免疫原的合适尺寸和区域作为待用于免疫接种的肽的基础。所选择的肽的尺寸是至关重要的。如果肽太小，疫苗在引发免疫反应方面将是无效的。如果肽太大，或如果将整个抗原引入到个体体内，存在引发可能致命的有害反应例如过敏反应的风险。

已选择本发明的多肽来保持T细胞的特异性同时尺寸上足够小以不具有将促使其保持整体分子的IgE结合表位的构象的有意义的三级结构。因此本发明的多肽不会引起细胞例如肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的相邻特异性IgE分子的大幅交联，且因此不会造成大量的组胺释放。