[发明专利]1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其合成中间体的制备方法。通过本发明的方法制备的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷可用作丙型肝炎治疗药的合成中间体。

背景技术

(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷为对作为丙型肝炎治疗药而正在开发的各种HCV NS3蛋白酶抑制剂等的合成有用的中间体。作为用于合成(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的中间体，1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷和1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的手性体被认为有用。

在专利文献1和专利文献2的实施例21中记载有以下内容：在二氯甲烷中，于氢氧化钾(90%片状)和三辛酰基甲基氯化铵的存在下使反式-1,4-二溴丁烯-2与丙二酸二乙酯反应，从而以89%的收率制得2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯。

另外，对使用1,4-二氯-2-丁烯或1,4-二溴-2-丁烯形成环丙烷环的反应，在非专利文献1~3等中有报告。但是，这些方法为在收率方面、以属于卤素的二氯甲烷作为溶剂的方面、属于固液二相系反应的方面等工业上不适合的方法。

先前技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭56-45425号

专利文献2：美国专利第4,252,739号

非专利文献

非专利文献1：Steven D.R. Christie等, Chem. Commun., 2004, 2474-2475

非专利文献2：Katsuhiko Miura等, SYNLETT 2006, 第12期, 第1883-1886页

非专利文献3：Katsuhiko Miura等, J. Org. Chem. 2004, 69, 2427-2430。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明所要解决的课题在于，提供可用作丙型肝炎治疗药合成中间体的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其合成中间体的新的制备方法。本发明所要解决的课题在于，提供工业上可实际应用的制备方法，所述制备方法为1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其合成中间体的非手性体和手性体的制备方法。

解决课题的手段

本发明人为解决上述课题而深入研究，结果通过在使1位和4位具有离去基团的反式-2-丁烯衍生物在碱的存在下与丙二酸酯类反应时，作为碱使用特定量的碱金属醇盐或碱金属氢化物，并且使用特定量的丙二酸酯类，成功地以高收率合成乙烯基环丙烷环二酯，从而完成本发明。此外，成功地使用它们以工业上可实际应用的方法合成手性体或非手性体的1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其盐，从而完成本发明。

即，根据本发明，可提供以下发明。

[1] 以下列式(4)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(i)，工序(i)为通过使以下列式(3)

(式中，Z表示卤素原子或OR³，R³表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物在碱金属醇盐或碱金属氢化物的存在下与丙二酸酯类反应，来制备以下列式(4)

(式中，R⁴表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物的工序，

在上述工序(i)中，相对于1当量的以上述式(3)表示的化合物使用1.5当量以上的碱金属醇盐或碱金属氢化物，相对于1当量的碱金属醇盐或碱金属氢化物使用1当量以上的丙二酸酯类。

[2] [1]中记载的方法，所述方法在工序(i)之前进一步包括以下工序(ii)、工序(iii)和工序(iv)，

所述工序(ii)为将以下列式(1)