[发明专利]吡唑并吡嗪激酶抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年01月27日提交的美国临时申请顺序号61/298,665的利益，将该文献的内容引入本文参考。

发明背景

蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G和Hanks，S.The Protein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。

一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，其能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这种刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-a)和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期存活和调节。

激酶根据它们所磷酸化的底物分类成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定了一般相当于这些激酶家族的每一种的序列基序(例如，参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。

丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白激酶C-θ(PKC-θ)是在T细胞和骨骼肌中选择性表达的新的钙不依赖性PKC亚家族成员。几方面证据显示PKC-θ在T细胞活化中具有主要作用。在T细胞的抗原刺激时，PKC-θ、而非其他PKC亚型快速从细胞质易位至T细胞与抗原呈递细胞(APC)之间的细胞接触部位，在那里它定位于称作中心超分子活化簇(cSMAC)的区域中的T细胞受体(TCR)(Monks等人，1997，Nature，385：83-86；Monks等人，1998，Nature，395：82-86)。

已经报道PKC-θ选择性活化转录因子AP-1和NF-κB并且整合TCR和CD28共刺激信号，导致IL-2启动子中的CD28响应元件(CD28RE)活化(Baier-Bitterlich等人，1996，Mol.Cell.Biol.，16：1842-1850；Coudronniere等人，2000，PNAS，97：3394-3399)。PKC-θ在T细胞CD3/CD28共刺激中的特异性作用突出显示在研究中，其中激酶-死亡PKC-θ突变体或反义PKC-θ的表达以剂量依赖性方式抑制CD3/CD28共-刺激的NF-κB活化，但不会抑制TNF-α-刺激的NF-κB活化。使用其他PKC亚型不会观察到这一结果(Lin等人，2000，Mol.Cell.Biol.，20：2933-2940)。据报道PKC-θ与SMAC重组由其N-末端调节结构域介导并且是T细胞活化所必需的，因为超表达的PKC-θ催化片段不会易位并且不能活化NF-κB，而PKC-θ催化结构域-Lck膜结合结构域嵌合体能够重建信号传导(Bi等人，2001，Nat.Immunol.，2：556-563)。