[发明专利]EP-4受体拮抗剂在治疗IL-23介导疾病中的用途

权利要求书

1.一种具有EP4拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的IL-23介导疾病的药物中的用途。

2.一种化学式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）或（Vb）的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的IL-23介导疾病的药物中的用途：

上述式中，Y¹、Y²、Y³及Y⁴独立地选自N、CH及C（L）；

R¹为H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-7环烷基、C_1-8烷氧基、卤素-取代的C_1-8烷氧基、C_1-8烷基-S（O）m-、Q¹-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-（C_1-8烷基）氨基、C_1-4烷基-C（=O）-N（R³）-或C_1-4烷基-S（O）m-N（R³）-，其中，所述C_1-8烷基、C_2-8烯基及C_2-8炔基被卤代基、C_1-3烷基、羟基、氧代基、C_1-4烷氧基-、C_1-4烷基-S（O）m-、C_3-7环烷基-、氰基、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q¹-、Q¹-C（=O）-、Q¹-O-、Q¹-S（O）m-、Q¹-C_1-4烷基-O-、Q¹-C_1-4烷基-S（O）m-、Q¹-C_1-4烷基-C（O）-N（R³）-、Q¹-C_1-4烷基-N（R³）-或C_1-4烷基-C（O）-N（R³）-任意取代；

Q¹为任意含有4个以下选自O、N及S的杂原子的5-12元单环或双环芳族环，其被卤代基、C_1-4烷基、卤素-取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素-取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-（C_1-4烷基）氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基C（=O）-、HO（O=）C-、C_1-4烷基-O（O=）C-、R³N（R⁴）C（=O）-、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基、R³C（=O）N（R⁴）-或NH₂（HN=）C-任意取代；

A为任意含有3个以下选自O、N及S的杂原子的5-6元单环芳族环，其中，所述5-6元单环芳族环被3个以下选自卤代基、C_1-4烷基、卤素-取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素-取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-（C_1-4烷基）氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R³N（R⁴）C（=O）-、HO（O=）C-、C_1-4烷基-O（O=）C-、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基、R³C（=O）N（R⁴）-及NH₂（HN=）C-的取代基任意取代；

B为卤素-取代的C_1-6亚烷基、C_3-7环亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、-O-C_1-5亚烷基、C_1-2亚烷基-O-C_1-2亚烷基或被氧代基或C_1-3烷基任意取代的C_1-6亚烷基；

W为NH、N-C_1-4烷基、O，S，N-OR⁵或共价键；

R²为H、C_1-4烷基、OH或C_1-4烷氧基；

Z为任意含有3个以下选自O、N及S的杂原子的5-12元单环或双环芳族环，其中，所述5-12元单环或双环芳族环被卤代基、C_1-4烷基、卤素-取代的C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素-取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-（C_1-4烷基）氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基C（=O）-、R³C（=O）N（R⁴）-、HO（O=）C-、C_1-4烷基-O（O=）C-、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基、NH₂（HN=）C-、Q²-S（O）m-、Q²-O-、Q²-N（R³）-或Q²-任意取代；

L为卤代基、C_1-4烷基、卤素-取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-（C_1-4烷基）氨基、卤素-取代的C_1-4烷氧基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基C（=O）-、HO（O=）C-、C_1-4烷基-O（O=）C-、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基、R³C（=O）N（R⁴）-、NH₂（HN=）C-、R³N（R⁴）C（=O）-、R³N（R⁴）S（O）m-、Q²-、Q²-C（=O）-、Q²-O-、Q²-C_1-4烷基-O-，或者2个邻接的L基团任意结合在一起形成具有3或4元的亚烷基链，其中1个或2个（非邻接的）碳原子被氧原子任意替换；

m为0、1或2；

R³和R⁴独立地选自H和C_1-4烷基；

R⁵为H、C_1-4烷基、C_1-4烷基-（O=）C-或C_1-4烷基-O-（O=）-C-；

Q²为任意含有3个以下选自O、N及S的杂原子的5-12元单环或双环芳族环或5-12元三环，其中，所述5-12元单环或双环芳族环被卤代基、C_1-4烷基、卤素-取代的C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素-取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-（C_1-4烷基）氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基-（O=）C-、R³（R⁴）C（=O）N-、HO（O=）C-、C_1-4烷基-O（O=）C-、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基、C_1-4烷基-C（=O）NH-或NH₂（HN=）C-任意取代；

上述式中，A表示苯基或吡啶基；

B表示芳基或杂芳基；

E表示1，4-亚苯基；

R¹及R²独立地表示氢原子、卤原子、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基、具有1～4个碳原子的卤代烷基、具有1～4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；

R³和R⁴独立地表示氢原子或具有1～4个碳原子的烷基；或者，R³和R⁴可结合在一起形成具有2～6个碳原子的亚烷基链；

R⁵表示-CO₂H、CO₂W、

R⁶表示具有1～6个碳原子的烷基、具有3～7个环原子的环烷基、芳基或杂芳基；

X表示亚甲基、氧原子或硫原子；

所述芳基具有6～10个碳原子；

所述杂芳基为含有1～3个选自由硫原子、氧原子及氮原子构成的组中的杂原子的5-10元芳族杂环基；

B的定义中提及的所述芳基及所述杂芳基未被取代或被1个以上选自由取代基α构成的组中的取代基所取代；

E的定义中提及的所述1，4-亚苯基未被取代或被1个以上选自由取代基β构成的组中的取代基所取代；

R⁶及α的定义中提及的所述芳基及所述杂芳基未被取代或被1个以上选自由取代基β构成的组中的取代基所取代；

所述取代基α选自由卤原子、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基、具有1～4个碳原子的卤代烷基、具有1～4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2～6个碳原子的炔基、具有1～5个碳原子的烷酰基、具有3～7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、7～10个碳原子的芳烷氧基、芳羰基构成的组，2个邻接的α基团任意结合在一起形成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基链、氨基羰基、具有2～5个碳原子的烯基、具有1～4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1～4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2～5个碳原子的烷氧基羰基、具有1～4个碳原子的烷氧基烷基、具有1～4个碳原子的烷基磺酰基、具有1～4个碳原子的烷酰基氨基、具有1～6个碳原子的烷酰基（烷基）氨基、在烷酰基及烷基部分均具有1～6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基及每个烷基部分均具有1～6个碳原子的烷酰基（烷基）氨基烷基、具有1～4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1～6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基、具有1～6个碳原子的单-或二-烷基氨基亚磺酰基、具有1～6个碳原子的单-或二-烷基氨基磺酰基、具有1～4个碳原子的氨基烷基、具有1～6个碳原子的单-或二-烷基氨基、在每个烷基部分具有1～6个碳原子的单-或二-烷基氨基烷基、具有7～10个碳原子的芳烷基、在烷基部分具有1～4个碳原子的杂芳烷基、在烷氧基部分具有1～4个碳原子的杂芳烷氧基及具有1～4个碳原子的烷基磺酰基氨基；

所述取代基β选自由卤原子、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基、具有1～4个碳原子的卤代烷基、具有1～4个碳原子的卤代烷氧基及氰基构成的组；

W为药学上可接受的酯前体药物组；条件是R¹及R²不同时表示氢原子；

上述式中，X表示-CH或氮原子；

Y表示-NR⁴、氧原子或硫原子；

R⁴表示氢原子或具有1～3个碳原子的烷基；

Z表示氢原子或卤原子；

R¹表示被具有1～6个碳原子的烷氧基或具有3～7个碳原子的环烷基任意取代的具有1～6个碳原子的烷基；被具有1～3个碳原子的烷基任意取代的具有3～7个碳原子的环烷基；被1个以上的取代基α任意取代的苯基；或被1个以上的取代基α任意取代的基团Het¹；

Het¹表示具有4～7个环原子的杂环基，其含有1～4个氮环杂原子或0～2个氮环杂原子及1个氧或1个硫环杂原子；

R²及R³独立地表示氢原子或具有1～3个碳原子的烷基；或者R²及R³一起形成具有3～6个碳原子的亚烷基链；

所述取代基α选自由卤原子、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的卤代烷基、羟基、具有1～4个碳原子的烷氧基、具有1～4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有1～4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基及烷基具有1～4个碳原子的烷氧基烷基、具有1～4个碳原子的烷基磺酰基、具有2～5个碳原子的烷酰基、具有2～4个碳原子的烯基、具有2～4个碳原子的炔基、具有1～4个碳原子的烷硫基、硝基、氨基、具有1～4个碳原子的单-或二-烷基氨基、氨基磺酰基、具有1～4个碳原子的烷氧基羰基、具有1～4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有3～7个碳原子的环烷基及具有1～6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基构成的组；

或这类化合物的药学上可接受的酯；

上述式中，X及Y独立地选自由N及C（R¹¹）构成的组，其中，每个R¹¹独立地选自由氢、卤代基及C_1-4烷基构成的组；

B选自由-C（R⁵）（R⁶）-、-O-、-S-、-S（O）-、-SO₂-、-C（R⁵）（R⁶）-C（R⁷）（R⁸）-、-O-C（R⁵）（R⁶）-、-S-C（R⁵）（R⁶）-、-S（O）-C（R⁵）（R⁶）-及-SO₂-C（R⁵）（R⁶）-构成的组；

C选自由芳基及杂芳基、或芳基或杂芳基的稠合类似物构成的组，其每个被1至3个独立地选自R¹⁰的取代基任意取代；

E选自由-C（O）OH、-C（O）OC_1-4烷基、四唑基及

构成的组，

上述式中，R选自由C1-4烷基、芳基及杂芳基、或芳基或杂芳基的稠合类似物构成的组，其中，芳基及杂芳基或其稠合类似物被1至3个独立地选自R10的取代基任意取代；

R1至R8独立地选自由H、卤代基、-O-R12、C1-6烷基及C3-6环烷基构成的组，1对以上的R1和R2、R5和R6、以及R7和R8可以与它们所键合的碳原子结合在一起形成3-5元单环环烷基环（monocyclic cycloalkyl ring），R5和R6或R7和R8可结合在一起形成羰基；

R⁹选自由卤代基、羟基及C_1-4烷基构成的组；

R¹⁰选自由卤代基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4硫基烷氧基及C_1-4氟烷氧基构成的组；

每个R¹²选自由H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基及杂环基构成的组。