[发明专利]用于诊断路易体痴呆的遗传标记

说明书

本发明涉及医学领域，并且特别涉及神经退行性疾病。本发明具体涉及用于路易体痴呆诊断的标记。

背景技术

路易体疾病包括以存在称作路易体(LB)的蛋白质性神经元包涵体(proteinaceous neuronal inclusion)为特征的一组病症。在临床上，可以区分帕金森病(PD)和路易体痴呆(DLB)两种病症。PD是老年人中最常见的进行性运动病症，而DLB是仅次于阿尔茨海默病(AD)的导致痴呆的第二大常见的原因。虽然LB实际上在每个脑区域内的广泛分布是DLB的典型特征，但是在PD中黑质受影响最大。

最初描述DLB时，认为DLB是罕见的病症，但是在过去几年，广泛研究已表明DLB占尸检病例的10-15％。主要的DLB症状包括认知损害波动、经常出现视幻觉和帕金森症，然而，许多与AD重叠的症状导致时常发生DLB误诊。由于AD和DLB患者在对药物治疗的响应和预后方面不同，重要的是提高DLB诊断的准确度。

为了实现DLB与AD之间更好的临床区分，在过去几年内已经开展了多种纵向研究和比较研究。仅具有路易体(LB)病理学的患者比仅具有AD或者具有混合性AD/LB病理学的患者表现出相对较少的严重损害但是更显著的执行功能和注意力衰退。此外，DLB患者比具有AD的患者表现出较慢的认知记忆减退，但是具有更多的精神病学症状，其中该种症状学在较后的疾病阶段会观察到。最后，已经证明在早期阶段痴呆中视幻觉的存在对DLB最具有特异性。值得提及的是，虽然达到了临床诊断的高特异性(在不同研究中从90至99％的范围变化)，但其灵敏度仍然相对较低(18-83％)。因此，对在1996年建立的用于很可能和可能DLB临床诊断的第一公认指南已经进行修订以提高DLB诊断的灵敏度，然而，许多与AD重叠的症状导致在40-80％病例之间的频繁DLB误诊。

低的DLB诊断灵敏度的主要原因源于增加比率的病例表现出除了LB相关病理学之外的AD特征性变化。为了评价该类型的组合病理学，第三DLB协会提出一个模型将AD相关病理学置入到LB病理学环境中。AD类型病理学阶段越高，实现正确诊断DLB的灵敏度越低。因此，最近的报告证实，随着AD相关病理学的增加，DLB的误诊增加，但是即便如此，仅大约52％的患者在低AD病理学阶段被正确诊断为DLB。

对DLB的治疗是症状性的，并且基于有限次数的临床试验和来自AD试验的结果延伸。现在，AD治疗包括使用胆碱酯酶抑制剂或者通过增加脑内乙酰胆碱水平或者通过强化神经细胞对乙酰胆碱响应的方式来改善乙酰胆碱的有效性。此外，神经安定药用于减少通常在病程过程中出现的精神病症状。相反，对于治疗DLB，使用神经安定药会在大约50％的DLB患者中引起不良反应并可能引起死亡。

因此，区别性地诊断AD与DLB的能力不仅对于待治疗个体而言是主要的优势，而且对于公共健康系统的经济压力而言也是主要的优势。然而，当前，精确地区分AD与DLB仅可能依靠死后的脑组织分析。

现在，DLB诊断基于按照由DLB国际工作组协会(the Consortium on DLB International Workshop)建立的指南(I.G.McKeith，“Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies(DLB)(路易体痴呆(DLB)临床和病理诊断的公认指南：DLB国际工作组协会报告)”，J.Alzheimer′sDis.2006，第9卷，第417-23页)对症状和特征的临床评价，但是如上面所解释，其导致DLB误诊。影像学方法如正电子断层成像术(PET)和单光子发射计算机断层成像术(SPECT)可以利用，但是它们的敏感性不是非常高并且它们对于常规临床应用而言非常昂贵。早期明确诊断将给出治疗范围以降低或停止疾病进展。

已经存在一些尝试试图找到遗传标记以精确地识别患有DLB的患者。遗传学试验将是非常有用的工具并且在DLB生前诊断中的每日临床实践中容易开展。在这个意义上，为发现与DLB的关系而研究联系的一些蛋白质和基因是α-7烟碱乙酰胆碱受体亚基、骨桥蛋白、一氧化氮合酶、泛素羧基末端水解酶L1基因、BDNF基因或β-突触核蛋白基因。它们当中有许多已经在试验水平在脑样本中进行了研究，并且它们无法用于真正的临床诊断，因为难于得到患者脑活检。