[发明专利]嘧啶衍生物及其在治疗呼吸系统疾病比如COPD中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及杂环化合物，其是具有人类中性白细胞弹性酶抑制性特性的嘧啶衍生物，及其在治疗中的用途。

发明背景

人类中性白细胞弹性酶(HNE)是32kDa丝氨酸蛋白酶，其存在于中性白细胞的嗜苯胺蓝颗粒中。其在宽范围细胞外基质蛋白，包括纤维连接蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖、类型III和类型IV胶原以及弹性蛋白的降解中发挥作用(Bieth,G.In Regulation of Matrix accumulation,Mecham,R.P.(Eds),Academic Press,NY,USA 1986,217-306)。HNE长期以来被认为在经由组织结构蛋白的降解来修复和处理受损组织的体内平衡中发挥重要作用。其也涉及通过细菌体的降解防御细菌入侵。除了其对基质组织的效果之外，HNE还牵涉于IL-8基因表达的上调以及诱导IL-8自肺上皮细胞释放。在烟草烟雾暴露诱导的慢性梗阻性肺病动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白质抑制剂均抑制炎性反应和气肿的发展(Wright,J.L.et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002,166,954-960;Churg,A.et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003,168,199-207)。从而，在特征为中性白细胞内流的慢性呼吸系统疾病中，HNE在基质破坏和放大炎性反应中均可挥发作用。确实，HNE据信在数种肺病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)，囊性纤维化(CF)，急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，肺气肿，肺炎和肺纤维化中发挥作用。其是也牵涉于牵涉组织重塑的数种心血管疾病中，例如心力衰竭和急性心肌梗死后缺血性组织伤害的产生。

COPD是涵盖三种不同病理学病症的伞式术语(umbrella term)，其全都导致对气流的限制：慢性支气管炎，气肿和小气道疾病。一般地，三种全都不同程度地存在于患COPD的患者中，并且三种全都可以归因于中性白细胞介导的炎症，其得到COPD患者的支气管肺泡渗漏(BAL)流体中观察到的增加的中性白细胞数量的支持(Thompson,A.B.;Daughton,D.;et al.Am.Rev.Respir.Dis.1989,140,1527-1537)。COPD中的主要病原决定因素长期以来被认为是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(也称为'弹性酶：抗弹性酶假设')，其中HNE和内源抗蛋白酶比如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)和前elafin的不平衡导致COPD的各种炎性病症。患蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶的遗传缺失的个体发展出严重性随时间增加的气肿(Laurrell,C.B.;Erikkson,S Scand.J.Clin.Invest.196315,132-140)。因此，过量的HNE是破坏性的，其导致肺形态分解、损失弹性和肺中导气管中肺泡附着点的破坏(气肿)，并且同时增加微脉管渗透性和粘液高分泌(慢性支气管炎)。

发明简述

本发明提供新化合物，其是HNE的抑制剂，并且用于治疗其中HNE活性发挥作用的疾病或病症。

发明详述

在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物：

其中

A是C-R¹或N；

R¹和R²选自氢，卤素，硝基，氰基，-S(O)_nR⁷，氨基，一-或二-C₁-C₆-烷基氨基，-NHCOR⁸，-NH(C=O)NHR⁹，-NHSO₂R¹⁰，C₁-C₆-烷基，C₂-C₆-烯基，C₂-C₆-炔基，羟基，C₁-C₆-烷氧基或C₂-C₆-烯氧基，其中C₁-C₆-烷基和C₁-C₆-烷氧基能够用1至3个相同或不同的选自卤素、羟基和C₁-C₄-烷氧基的残基进一步取代；

n是0，1或2；

R⁴是氢；