[发明专利]采用碳酸酐酶抑制剂和另外的活性剂的组合治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

说明书

相关申请

本申请要求2010年1月7日提交的美国临时申请号61/293,129的优先权利，所述文献通过全文引用结合于本文。

技术领域

本发明一般涉及用碳酸酐酶抑制剂治疗睡眠呼吸暂停(sleep apnea)，且更具体地涉及用碳酸酐酶抑制剂和至少一种另外的活性剂的联合治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。本发明发现在医学和药物疗法领域中的用途。

发明背景

当个体呼吸非常浅或完全停止经呼吸10秒钟或更长时期时，发生呼吸暂停，导致血氧水平下降。呼吸暂停通常发生在睡觉时并且使得个体醒来，或从深度睡眠转变成更浅的睡眠状态。“呼吸浅慢(Hypopneas)”指的是也导致低氧血症的呼吸减少，但是比呼吸暂停的严重程度低。一般来说，呼吸暂停指的是气流或胸腔壁运动减少，比基线减低大约25%，而呼吸浅慢指的是少于约70%的基线的减低。参见K. Banno等。(2007) Sleep Medicine 8(4):400-426。

睡眠障碍的国际分类(The International Classification of Sleep Disorders)–第2版(ICDS-2)定义两类睡眠相关呼吸障碍，中枢性睡眠呼吸暂停综合征(CSAS)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)。混合睡眠呼吸暂停包括CSAS和OSAS两者。CSAS和OSAS之间的区别与引起呼吸失调的机制有关。CSAS涉及中枢神经系统(CNS)中的换气控制的功能紊乱，伴有从CNS传递给呼吸肌的冲动减少。而OSAS，比CSAS常见得多，是由上气道物理性阻塞引起的紊乱。所述阻塞典型地由维持上气道开通的肌肉的异常控制和/或异常的颅面解剖学所致。OSAS的普通风险因子包括肥胖、变大的扁桃腺和扁桃腺肥大和颅面畸形。

OSAS已经凸显为常见的睡眠紊乱，其与过多的日间嗜睡以及包括动脉粥样硬化、高血压、心衰、夜间心律失常和心肌梗塞和中风的风险提高的更明显的问题相关。参见，如睡眠呼吸暂停：与心血管和脑血管疾病的关系(Sleep Apnea: Implications in Cardiovascular and Cerebrovascular Disease), 第2版，Bradley等，编著。(Informa Healthcare USA, Inc., 2010) (particularly Levitzky等，第10章，第163页；Friedman等，第11章，第180页；Lorenzo-Filho等，第13章，第219页；Siccoli等，第14章，第237页；Sorajja等，第15章，第261页；和Yumino等，第17章，第302页)。典型地，当睡眠时发生重复性呼吸暂停或呼吸浅表事件时，作出OSAS的诊断，并将发生5-15次事件/小时分类为轻度OSAS，发生15-30次事件/小时分类为中度OSAS，而超过30次事/小时分类为重度OSAS。Banno等。(2007)，引用成人中的睡眠相关呼吸疾病：对综合征定义和在临床研究中的测量技术的建议(Sleep-Related Breathing Disorders in Adults: Recommendations for Syndrome Definition and Measurement Techniques in Clinical Research)，于Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force (1999), Sleep 22(5):667-689中。

通常采用持续正气压(Continuous Positive Air Pressure)(CPAP)技术治疗OSAS，其中采用为此目的而特别设计的机器将持续的压缩空气气流给予患者。其他形式的治疗包括口内下颌徙前装置(intraoral mandibular advancement devices)和颅面外科(craniofacial surgery)。这些方法既麻烦又昂贵，且尽管已推荐和评价许多药物，但是没有药物被证实成功治疗OSAS。

因此，存在一种简单易行的治疗患有OSAS个体的方法的需求。

发明简述

本发明述及本领域中的前述需求并提供罹患OSAS的患者一种药物治疗。该治疗包括共同-给予碳酸酐酶抑制剂与另外的一种或多种活性剂，诸如莫达非尼(modafinil)和/或镇静剂，优选非苯并二氮杂?类镇静剂。