[发明专利]作为FXR调节剂的环戊基-和环庚基吡唑类

说明书

发明领域

本发明涉及新型的环戊基-和环庚基吡唑类，其可用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病，并且尤其是可用于治疗异常脂肪血症。

尤其，本发明涉及下式的新型环戊基-和环庚基吡唑衍生物

其中A是-CH₂-或-(CH₂)₃-，并且R¹至R⁴如下文所定义，或其药用盐、它们的制备、包含它们的药物组合物、使用它们的方法以及它们作为用于治疗受FXR调节剂影响的疾病的药物的用途。

所述化合物是法尼醇X受体(farnesoid-X-receptor)的选择性调节剂，尤其是法尼醇X受体的激动剂。

发明背景

法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR最初被鉴定为由法尼醇活化的受体，并且随后的研究显示FXR作为胆汁酸受体的主要任务[Makishima，M.，Okamoto，A.Y.，Repa，J.J.，Tu，H.，Learned，R.M.，Luk，A.，Hull，M.V.，Lustig，K.D.，Mangelsdorf，D.J.和Shan，B.(1999)Identification of a nuclear receptor for bile acids.Science 284，1362-5]。FXR在肝、肠、肾和肾上腺中表达。在人类中已经克隆出四种剪接亚型。

在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆汁酸或合成配体结合到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型核受体家族成员，其结合到包括LRH-1和LXRα在内的一些其它的核激素受体上，并且阻断它们的转录功能[Lu，T.T.，Makishima，M.，Repa，J.J.，Schoonjans，K.，Kerr，T.A.，Auwerx，J.和Mangelsdorf，D.J.(2000)Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors.Mol Cell 6，507-15]。CYP7A1和CYP8B是参与肝胆汁酸合成的酶。FXR经由活化SHP途径抑制它们的表达。FXR直接导致在肝细胞中的ABC家族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCB11)和多药耐性相关蛋白2(ABCC2)[Kast，H.R.，Goodwin，B.，Tarr，P.T.，Jones，S.A.，Anisfeld，A.M.，Stoltz，C.M.，Tontonoz，P.，Kliewer，S.，Willson，T.M.和Edwards，P.A.(2002)Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2)by the nuclear receptors pregnane X receptor，farnesoid X-activated receptor，and constitutive androstane receptor.J Biol Chem 277，2908-15；Ananthanarayanan，M.，Balasubramanian，N.，Makishima，M.，Mangelsdorf，D.J.和Suchy，F.J.(2001)Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor.J Biol Chem 276，28857-65]。FXR敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损，并且已经表明合成FXR激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性[Liu，Y.，Binz，J.，Numerick，M.J.，Dennis，S.，Luo，G.，Desai，B.，MacKenzie，K.I.，Mansfield，T.A.，Kliewer，S.A.，Goodwin，B.和Jones，S.A.(2003)Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis.J Clin Invest 112，1678-87；Sinal，C.J.，Tohkin，M.，Miyata，M.，Ward，J.M.，Lambert，G.和Gonzalez，F.J.(2000)Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis.Cell 102，731-44]。这些数据表明：FXR通过同时抑制胆汁酸的细胞合成和输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒性的影响。