[发明专利]噻唑和噁唑激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及取代唑衍生物，所述衍生物选择性地调整、调节和/或抑制由某些天然和/或突变的蛋白激酶介导的信号转导，所述蛋白激酶与多种人和动物的疾病（如细胞增殖病症、代谢病症、变应性病症（allergic disorders）和退行性病症）有关。尤其是，这些化合物中的数种为强效的选择性Flt-3抑制剂和/或syk抑制剂。

背景技术

蛋白激酶是受体型或非受体型蛋白，将ATP的末端磷酸根转移到蛋白的氨基酸残基上（如酪氨酸残基、苏氨酸残基、丝氨酸残基），由此使信号转导通路活化或失活。已知这些蛋白参与许多在被破坏的情况下导致病症（如异常的细胞增殖和迁移以及炎症）的细胞机制。

迄今为止，已知的蛋白激酶超过了500种。所包括在内的有众所周知的Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、Axl、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、Cdk4、Cdk5、Cdk6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、Fes、Fer、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-3、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mer、MNK1、MLK1、mTOR、p38、PDGFRα、PDGFRβ、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、RON、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Tyk2、VEGFR1/Flt-1、VEGFR2/Kdr、VEGFR3/Flt-4、Yes和Zap70。

在酪氨酸激酶受体中，Flt-3引起了特别的兴趣。事实上，60%-80%的急性骨髓性白血病（AML）母细胞（blasts）表达Flt-3受体，所述Flt-3受体为Flt-3配体的受体并存在于高百分比的急性成淋巴细胞性白血病（ALL）中。配体和受体被直接识别或在U119被合作识别（Hannum等，Nature，368，pp.643-648，1994；Rosnet等，Genomics，9，pp.380-385，1991）。Flt-3介导正常造血干细胞的分化和增殖，并介导AML母细胞中的增殖和生存信号。虽然Flt-3最常见以野生型形式表达，但是30%-35%患有AML的患者的白血病克隆（Nakao等，Leukemia，12，pp.1911-1918，1996）表达包含近膜域编码序列的内部串联重复（Flt-3ITD）的Flt-3突变型。这一突变导致受体的组成性活化、以及不依赖细胞因子的自主生长。据报道，一组AML患者（~7%）在Asp835氨基酸位点附近的Flt-3活化环中含有突变（Flt-3D835）（Yamamoto等，Blood，97，pp.2434-2439，2001）。另据报道，Flt-3突变以15%的频率存在于继发性AML中，并且可能与AML的疾病发展或复发相关。

具有Flt-3突变的患者往往预后不佳，并伴随着降低的缓解时间和无病生存率（disease free survival）。对于治疗造血功能障碍和恶性血液病（hematological malignancies）而言，天然和/或突变Flt-3激酶的特异性抑制剂表现为具有吸引力的目标。