[发明专利]7-氮*双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途

说明书

相关申请

本专利申请要求2010年1月28日提交的美国临时专利申请61/336,952，和2010年9月24日提交的美国临时专利申请61/386,450的优先权。那些专利申请的全部内容由此通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及7-氮双环[2.2.1]庚烷衍生物，该衍生物的药物组合物，以及其治疗呼吸道的毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病的用途。

发明背景

从周围神经系统和中枢神经系统中的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱通过与两种主要类别的乙酰胆碱受体-烟碱乙酰胆碱受体和毒蕈碱性乙酰胆碱受体-的相互作用而影响很多不同的生物学过程。毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)属于具有7个跨膜域的G-蛋白质连接受体的超家族。存在5个mAChR的亚类，称为M₁-M₅，并且各自是不同基因的产物。这5个亚类各自显示出独特的药理学性质。毒蕈碱性乙酰胆碱受体广泛分布于其中它们介导很多生命功能的脊椎动物器官。毒蕈碱性受体同时可以介导抑制作用和兴奋性作用。例如，在位于气道中的平滑肌中，M₃mAChR介导收缩响应。关于综述，参见Caufield，Pharmac.Ther.58，319(1993)。

在肺中，mAChR已经局部化至气管和支气管、粘膜下腺和抗胆碱能中枢中的平滑肌。毒蕈碱性受体密度在抗胆碱能中枢中的密度最大，然后从粘膜下腺至气管再至支气管平滑肌密度依次降低。毒蕈碱性受体在肺泡中几乎不存在。关于mAChR表达和在肺中的功能的综述，参见Fryer和Jacoby，Am.J.Respir.Crit.Care Med.158，154(1998)。

三种亚类的mAChR已经确定为肺中重要的，M₁、M₂和M₃mAChR。位于气道平滑肌的M₃mAChR介导肌肉收缩。M₃mAChR的刺激经由结合刺激性G蛋白质Gq/11(Gs)活化酶磷脂酶C，导致释放磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸，导致收缩性蛋白质的磷酸化作用。M₃mAChR也可见于肺部粘膜下腺。这种M₃mAChR集体的刺激产生粘液分泌。

M₂mAChR占气道平滑肌上胆碱能受体集合的约50-80％。尽管仍不知道准确的功能，但是它们经由抑制cAMP的产生抑制气道平滑肌的含有儿茶酚胺能释放。神经元M₂mAChR位于神经节后抗胆碱能上。在正常的生理条件下，神经元M₂mAChR提供对乙酰胆碱从抗胆碱能释放的严格控制。抑制性M₂mAChR也已经在一些物类的肺中的交感神经上证实。这些受体抑制去甲肾上腺素的释放，由此降低进入肺的交感神经输入。

M₁mAChR发现于肺部抗胆碱能中枢，其中它们用于增强神经传递。这些受体也已经局部化至外周肺软组织，但是它们在软组织中的功能是未知的。

肺中毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能紊乱已经以多种不同的病理生理状态显现。特别地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，发炎条件使得丧失抑制性M₂毒蕈碱性乙酰胆碱自动受体对供应肺部平滑肌的抗胆碱能的作用，引起乙酰胆碱释放增加然后刺激迷走神经(Fryer等人，LifeSci.64，449(1999))。该mAChR功能紊乱导致由M₃mAChR的增加刺激介导的气道高敏性和高反应性。因此，有效mAChR拮抗剂的鉴定将用作这些mAChR-介导的疾病状态的治疗法。

COPD是不精确的术语，其包括多种渐进性健康问题，包括慢性支气管炎和肺气肿，并且它是全世界死亡率和发病率的主要原因。吸烟是形成COPD的主要风险因素；美国差不多5千万人仅吸烟，估计3,000人已经养成每日习惯。因此，截止2020年，预计COPD会跃居成为全世界健康负担的前5位。吸入性反抗胆碱能生理作用治疗目前被认为是COPD的一线治疗的“金本位”(Pauwels等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.163，1256(2001))。