[发明专利]三环吲唑化合物、制备方法和含有它的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的三环吲唑化合物、用于制备它们的方法和中间体、含有它的药物组合物及其应用。

具体地，本发明涉及对5-HT_2A受体具有选择性亲和力的新的三环吲唑化合物，其可用于治疗涉及5-HT_2A受体的一些病理学，例如，中枢神经系统的一些障碍以及胃肠道系统或心血管系统的平滑肌的障碍。对所述受体的活性也可用于调节眼内压，并从而用于治疗青光眼。

背景技术

2A血清素受体（5-HT_2A）是一种与G蛋白偶联的受体，其存在于许多物种中，且广泛地分布于人体中。没有完全清楚由受体活化产生的信号的传递过程。已知，该受体的活化（经由与它偶联的G蛋白）会导致诸如磷脂酶C（引起磷脂酰肌醇二磷酸酯的水解和肌醇三磷酸酯的生产）或磷脂酶A2（其导致花生四烯酸的释放）等不同酶的活化。此外，所述受体应答会导致钙离子（Ca²⁺）流入细胞中和诸如蛋白激酶C等功能蛋白的活化。所述受体存在于中枢神经系统中、血管和胃肠道平滑肌细胞中和血小板中。

国际专利公开WO2008061688描述了对5-HT₂受体具有选择性活性的2-烷基-吲唑化合物，和关于不同的受体亚型，与5-HT_2C受体相比具有对5-HT_2A受体的优先亲和力的化合物。

已知其它化合物具有对5-HT_2A受体的优先亲和力，例如，用于治疗帕金森病精神病的处于III期临床试验中的哌马色林（pimavanserin）（ACP-103），和用于治疗失眠的处于III期临床试验中的依利色林（SR46349）和volinanserin（M100907）。

5-HT_2A受体涉入中枢神经系统的一些障碍，例如，睡眠障碍（Popa D.等人,J Neurosci.2005;25(49):11231-11238）、精神分裂症（Kapur S等人,Am J Psychiatry.1996;153:466-476）和焦虑（Van Oekelen D等人,Life Sci.2003;72(22):2429-2449）以及胃肠道系统（Briejer MR等人,Neurogastroenterol Motil.1997;9(4):231-237）或心血管系统（Nagatomo T等人,Pharmacol Ther.2004;104(1):59-81）的平滑肌障碍。

此外，具有5-HT_2A受体选择性亲和力的化合物可以有效地调节眼内压，并从而有效地治疗诸如青光眼等病理学（Jesse A.May等人,J Pharmacol Exp Ther.2003;306（1）:301-309）。

国际专利公开WO2006050803公开了二环或三环吲唑化合物和它们的盐，它们用于在有用植物的培养物中选择性地抗击有害植物，或用于调节植物的生长。

发明内容

现在，申请人已经令人惊讶地发现了对5-HT_2A受体具有选择性亲和力的新的三环吲唑酰胺化合物。

进一步，申请人已经发现，与5-HT_2A受体相比，所述新的三环吲唑酰胺化合物对5-HT_2c受体具有远远更低的选择性亲和力。

该生物活性显著不同于已知的三环吲唑化合物的生物活性，例如不同于在上述国际专利公开WO 2006050803中描述的生物活性。

此外，本发明的化合物的结构显著不同于具有对5-HT_2A受体的优先亲和力的已知化合物。

本发明的新的三环吲唑化合物可以用于治疗涉及5-HT_2A受体的一些病理学，例如中枢神经系统的一些障碍（诸如睡眠障碍、精神分裂症和焦虑），以及胃肠道系统的平滑肌障碍（诸如肠易激综合征（IBS）、慢性便秘、腹泻和功能性消化不良）或心血管系统的平滑肌障碍（诸如高血压、心肌缺血、脑缺血、偏头痛、血栓形成和血小板聚集）。对所述受体的活性也可用于调节眼内压，并从而用于治疗青光眼。

因此，本发明的第一个方面涉及通式(I)的三环吲唑化合物和它与药学上可接受的有机酸和无机酸的加成盐：

其中

Y是CH或N；

W是CH或N；

条件是，Y和W中的至少一个是氮原子；