[发明专利]改良神经传导速度的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明一般涉及应用选择性血管紧张素II 2型（AT₂）受体拮抗剂以在对象中提高神经信号传导或逆转受损神经传导速度，和涉及受损神经信号传导病症的治疗或预防。

技术背景

神经信号传导速度或神经传导速度（NCV）是所有神经信号传输的特性。NCV是神经冲动（信号）沿着神经或神经纤维运行的速率。通常以米每秒（m/s）测量。

受损NCV一般是神经损伤的结果。NCV通常涉及神经病，包含例如，周围神经病，腕管综合征、尺骨神经病、格-巴二氏综合征（Guillain-BarréSyndrome）、面肌营养不良和椎间盘突出（herneation）。受损神经传导速度能造成反射反应减少和外周感觉改变，包含感觉异常和一些情况中的疼痛。

外周神经中神经传导速度的测量在矫形外科手术、神经学和其他医学分支方面早就是有价值的诊断工具。速度减少，振幅波动或异常波型指示神经损伤。所述研究也可以用于指示异常情况的发展或发生。因此，所述研究可用于在神经永久损伤发生前采取预防校正措施。

尽管没有治疗神经传导速度短暂损伤的必要，急性或慢性损伤需要治疗。目前，试图通过确定损伤病因和若有可用治疗，则治疗病因来治疗损伤症状。然而，一些疾病或紊乱中，例如一些神经病，对治疗潜在疾病或紊乱没有可用治疗。

需要改善NCV或缓解其症状的治疗并且所述治疗能帮助预防进一步神经变性或其他并发症。例如，在糖尿病患者中，足部缺血和感染是严重并且甚至危及生命的事件。已经鉴定出糖尿病足部溃疡的最常见病因途径是神经病（感觉缺失）、畸形（例如，跖骨头突起）和创伤（例如由不合适的鞋造成）的组合。外周神经病加上感觉损伤使脚易受创伤、溃疡和感染。糖尿病性神经病变损伤依赖于健康C纤维疼痛感受器功能的神经轴突反射。所述神经性病症也还包含糖尿病性神经病变足中压力情况（例如损伤或炎症）下出现的血管舒张反应。此损伤可以部分解释尽管下肢血管重生成功，为什么糖尿病性神经病变足中的一些溃疡缓慢愈合或根本不能愈合。显然，改善NCV的治疗能缓解引起有害损伤发展的神经性病症。但是，尽管关键作用神经病变可以在有害衰弱情况发展中起作用，神经病是最难治疗的病症之一。

发现血管紧张素II 1型（AT₁）受体拮抗剂在糖尿病大鼠中逆转受损神经传导速度（WO 93/20816）。不幸的是，已知AT₁受体拮抗剂有其他生物学效果，特别是作为抗高血压药。用AT₁受体拮抗剂治疗受损NCV因此能引起非预期或甚至是排斥性副作用。需要其他更多选择性或替代治疗用于受损神经传导速度而没有其他生物学效果。

近期发现选择性AT₂受体拮抗剂在治疗神经性疼痛中有镇痛作用（WO2006/066361），特别是在疼痛性糖尿病神经病变（PDN）中。但是不是所有与受损神经传导速度相关的神经性病症都造成神经性疼痛。一些病例中，神经性病症的第一症状是感觉异常，可以与疼痛有关或无关。另外，NCV测量的技术现在在更恶性症状和病症开始前，辅助早期检测受损或次优的神经信号传导速度。因此作为早期诊断受损NCV的结果，在一些对象中需要提高或增加神经传导速度。

令人惊讶的是，本发明发现给予选择性AT₂受体拮抗剂能提高或增加神经传导速度。的确，AT₂受体拮抗剂能用于使受损神经传导速度恢复到正常水平，其能缓解症状，例如减少反射反应和改变外周感觉，包含感觉异常，和阻止进一步神经损伤，可以预防神经疼痛的发展和受损神经传导速度造成的进一步损伤。

发明概述

本发明包含使用选择性AT₂受体拮抗剂以增加或提高对象神经传导速度的方法。一种特定方法是治疗需要增加神经传导速度（NCV）的对象的方法，所述方法包含提供对象含有有效量AT₂受体拮抗剂的组合物以增加对象的NCV。另一种方法是逆转受损NCV的方法，所述方法包含提供对象含有有效量AT₂受体拮抗剂的组合物以逆转对象的NCV。

还公开了AT₂受体拮抗剂在药物制备中的应用以治疗需要增加神经传导速度（NCV）或逆转受损NCV的对象在一个特定的实施方式中，所述方法包含使用有效量的至少一种AT₂受体拮抗剂以制备实现增加NCV或逆转NCV的药物组合物。