[发明专利]用于病原体检测和治疗的工程化调理素

说明书

本发明提供了工程化分子调理素，所述工程化分子调理素可用于结合生物病原体或者识别亚类或特定病原体种，从而用于对患有传染病、血源性传染或脓毒症的患者进行治疗和诊断的装置和系统中。本发明一方面提供了甘露糖结合凝集素（MBL），所述MBL为丰富的天然血清蛋白，是先天性免疫系统的一部分。这一蛋白凝集素结合至几乎所有种类生物病原体（病毒、细菌、真菌、原生动物）上的表面分子的能力使得工程化形式的MBL在诊断和治疗传染病和脓毒症中极其有用。

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年1月19日提交的美国临时申请No.61/296,222的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。

技术领域

本发明涉及分子免疫学、微生物病原体以及用于检测和/或移除流体(包括体液如血液)中的病原体的系统。更具体而言，例如，本发明提供了可用于结合生物病原体或者识别亚类(subclasses)或特定病原体种的工程化分子调理素，从而用于对患有传染病、血源性传染或脓毒症的患者进行治疗和诊断的装置和系统中。

背景技术

在美国，脓毒症是非冠状ICU患者中的第二大主要死因，并且总的说来是第十大最常见死因。脓毒症是一种严重的医学症状，其以全身炎症性状态(称为全身性炎症应答综合征)和存在已知的或可疑的传染为特征。脓毒症一般在菌血症、病毒血症或真菌血症期间出现，并可能起因于由病原体(如金黄色葡萄球菌)所引起的传染，所述病原体不是典型的血源性病原体。血源性病原体是当通过血液或其它潜在已感染体液从受感染者转移至另一人时引发疾病的微生物。最常见的疾病包括乙型肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、疟疾、丙型肝炎和梅毒。

不幸地是，在通过血培养识别出传染物之前，全身性炎症应答综合征可变得危及生命。这一免疫应答引起急性期蛋白的普遍活化，影响了补体系统和凝集途径，然后，引起对脉管系统和器官的损害。各种神经内分泌逆调节系统(neuroendocrine counter-regulatory systems)也得以活化，常常使得问题复杂化。即使是立即且强有力地进行治疗，其也可能发展至多器官功能障碍综合征并最终死亡。因此，仍然需要改进用于对患有传染病、血源性传染、脓毒症或全身性炎症应答综合征的患者进行诊断和治疗的技术。

发明内容

本发明提供了工程化分子调理素，所述工程化分子调理素可用于结合生物病原体或者识别亚类或特定病原体种，从而用于对患有传染病、血源性传染或脓毒症的患者进行治疗和诊断的装置和系统中，或用于对水源性病原体或食源性病原体进行鉴别。本发明一方面提供了甘露糖结合凝集素(MBL)，所述MBL为丰富的天然血清蛋白，是先天性免疫系统的一部分。这一蛋白凝集素结合至几乎所有种类生物病原体(病毒、细菌、真菌、原生动物)上的表面分子的能力使得工程化形式的MBL在诊断和治疗传染病和脓毒症中极其有用。

本发明的实施方式提供了一种重组调理素，所述重组调理素包含：调理素的碳水化合物识别结构域、基底结合结构域以及连接所述识别结构域至基底结合结构域的柔性肽结合域。在本发明的一些方面中，所述碳水化合物识别结构域为凝集素或凝集素的片段。或者，所述碳水化合物识别结构域为胶原凝集素或ficolin、或者它们的局部或片段。在特定的方面中，所述碳水化合物识别结构域(CRD)包含MBL的局部，所述局部起始于工程化调理素的凝集素部分的N末端的第81位脯氨酸残基。在另一特定的方面中，所述碳水化合物识别结构域包含MBL的局部，所述局部起始于工程化调理素的凝集素部分的N末端的第111位甘氨酸残基。

在本发明的特定方面中，重组调理素的基底结合结构域包含一个或多个使其化学交联至固体基底的半胱氨酸残基。所述固体基底可包括磁性微珠(可包被有蛋白A)、微孔膜、中空纤维反应器或任何其它血液过滤膜或流动装置。在其它方面中，基底可以为细胞(如免疫细胞(例如，巨噬细胞))的表面、在免疫系统的组织或器官(例如，淋巴结或脾)排列的细胞的表面、或者免疫系统的组织或器官的胞外基质的表面。