[发明专利]体内功效延长的生长激素

权利要求书

1.一种包含生长激素化合物(GH)的生长激素缀合物或其药学上接受的盐，所述生长激素化合物(GH)具有

a)单个Cys突变，

b)额外的二硫键，或

c)单个Cys突变和额外的二硫键，

其中白蛋白结合残基通过亲水间隔基与所述GH连接。

2.权利要求1的缀合物及其药学上可接受的盐，其中所述生长激素缀合物具有下式(I)：

A-W-B-GH    (I)

其中

GH表示生长激素化合物

B表示亲水间隔基

W是连接A和B的化学基团，和

A表示白蛋白结合残基。

3.前述权利要求中任一项的缀合物，其中所述亲水间隔基连接至

a)生长激素化合物的N端或Gln40或Gln141，或者

b)存在于生长激素化合物中的单个Cys突变的硫残基，所述Cys突变选自hGH(SEQ ID NO：1)的以下任一个：T3C、P5C、S7C、D11C、H18C、Q29C、E30C、E33C、A34C、Y35C、K38C、E39C、Y42C、S43C、D47C、P48C、S55C、S57C、P59C、S62、E65C、Q69C、E88C、Q91C、S95C、A98C、N99C、S100C、L101C、V102C、Y103C、D107C、S108C、D112C、Q122C、G126C、E129C、D130C、G131C、P133C、T135C、G136C、T142C、D147C、N149C、D154C、A155C、L156C、R178C、E186C、G187C和G190C，例如以下的任一个：T3C、P5C、S7C、D11C、H18C、Q29C、E30C、E33C、A34C、Y35C、E88C、Q91C、S95C、A98C、N99C、S100C、L101C、V102C、Y103C、D107C、S108C、D112C、Q122C和G126C。

4.前述权利要求1-3中任一项的缀合物，其中所述GH具有额外二硫键，其介于相当于hGH(SEQ ID NO：1)的以下位置中的至少一个氨基酸对之间：R16C/L117C、A17C/E174C、H21C/M170C、D26C/V102C、D26C/Y103C、N47C/T50C、Q49C/G161C、F54C/Y143C、F54C/S144C、F54C/F146C、S55C/Y143C、S57C/Y143C、I58C/Q141C、I58C/Y143C、I58C/S144C、P59C/Q137C、P61C/E66C、P61C/T67C、S71C/S132C、I73C/S132C、I73C/F139C、R77C/I138C、R77C/F139C、L81C/Q141C、L81C/Y143C、Q84C/Y143C、Q84C/S144C、S85C/Y143C、S85C/S144C、P89C/F146C、F92C/F146C、F92C/T148C、R94C/D107C、V102C/A105C、L156C/F146C、L156C/T148C和/或V185C/S188C。

5.权利要求2-4中任一项的缀合物，其中A选自

其中*表示通过W与B连接。