[发明专利]用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物以及使用所述药物组合物预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物以及用于预防或治疗脂肪性肝病的方法。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指一系列广泛的疾病，包括无过度饮酒的患者中的不伴有炎症反应的单纯脂肪变性（simple steatosis），以及由单纯脂肪变性的进展引起并表现出肝细胞炎症的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化，并且与前一术语非酒精性脂肪性肝炎相比非酒精性脂肪性肝病的概念更宽泛（Ludwig J等人,Mayo Clin Proc 1980,55(7):434-438）。

根据病理学原因可将NAFLD分为原发性NAFLD和继发性NAFLD。已知原发性NAFLD是由代谢综合征特有的高脂血症、糖尿病、肥胖症等引起的，而继发性NAFLD是由营养方面的原因（体重骤减、饥饿、肠旁路术）、各种药物（糖皮质激素、雌激素、他莫昔芬、甲氨蝶呤、齐多夫定、胺碘酮、四环素、去羟肌苷、可卡因、地尔硫卓、哌克昔林）、毒性物质（毒蘑菇、细菌毒素）、代谢方面的原因（脂肪营养不良、血β脂蛋白异常、Weber-Christian综合征、沃尔曼氏病、妊娠急性脂肪肝、瑞氏综合征）和其他因素（炎症性肠综合征、AIDS感染；HIV感染）引起的(Adams LA等人,CMAJ 2005,172(7):899-905)。已知与糖尿病和肥胖症（它们是作为主要因素的代谢综合征的重要特征）相关的NAFLD的发病率为约50%糖尿病患者，约76%肥胖症患者和绝大多数肥胖的糖尿病患者(Gupte P等人,JGastroenterol Hepatol 2004,19(8):854-858)。另外，当对丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高的糖尿病患者和肥胖症患者进行肝活组织检查时，脂肪性肝炎的发病率为18-36%(Braillon A等人,Gut 1985,26(2):133-139)，并且已知脂肪性肝炎是由胰岛素抵抗引起的。另外，在还患有糖尿病、肥胖症和高脂血症的脂肪性肝炎患者中，脂肪性肝炎进展成肝硬化的比例随疾病的研究阶段而不同。据报道，在3-11年的研究阶段中从脂肪性肝炎进展成肝硬化的患者的比例为4-26%，并且此类患者的死亡率比一般人群组高(Powell EE等人,Hepatology 1990,11(1):74-80,Bacon BR等人,Gastroenterology 1994,107(4):1103-1109,Matteoni CA等人,Gastroenterology 1999,116(6):1413-1419)。

已知由于全身因素例如局部因素的变化和胰岛素抵抗引起的脂质肝内流/合成和释放/氧化之间的失衡导致可能出现与NAFLD直接相关的肝脏甘油三酯蓄积和随之发生的肝细胞损伤。即，已知由胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症导致脂肪酸肝内流的水平高于肝细胞线粒体氧化脂肪酸的能力，从而引起甘油三酯的肝内蓄积(Reid AE.Gastroenterology 2001,121(3):710-723)。另外，胰岛素抵抗导致脂肪生成性转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)和甾醇调节因子结合蛋白-1c(SREBP-1c)的表达增加（上调），这可导致由肝脂肪重新生成增加引起的甘油三酯的蓄积(Fromenty B等人,Diabetes Metab 2004,30(2):121-138)。

脂肪以极低密度脂蛋白(VLDL)的形式从肝脏释放进入血液。同时，VLDL是由将甘油三酯与载脂蛋白B（apo B）结合的微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)形成的。胰岛素抵抗导致脂肪组织中脂肪的分解增加，由此导致血脂肪酸增加。随后MTP活性和apo B合成降低导致肝脏的脂肪释放减少和甘油三酯蓄积(Namikawa C等人,J Hepatol 2004,40(5):781-786)。胰岛素抵抗对于NAFLD的发病特别重要的原因是因为以糖尿病、肥胖症和高脂血症为特征的代谢综合征与非酒精性脂肪性肝病之间具有高度相关性。脂肪蓄积的肝脏易受到继发性损伤并因此进展成肝细胞炎症和纤维化。

此类继发性损伤是由包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、瘦素和脂连素(adiponectin)在内的各种脂肪细胞因子、氧化应激、脂质过氧化、脂肪酸增加(Hui JM等人,Hepatology 2004,40(1):46-54)以及接受空肠回肠旁路术的患者中来自肠道的细菌内毒素(Day CP和James OF.Gastroenterology1998,114(4):842-845)引起的。