[发明专利]新型肽及其制备方法和应用

说明书

本发明属于糖尿病的治疗领域并且涉及对于葡萄糖依赖型促胰岛素肽受体(GIP-R)和胰高血糖素-样肽-1受体(GLP-1-R)都展现活性且对于胰高血糖素受体(Gluc-R)有选择性的肽。具体提供了引入氨基酸取代以调控GIP-R和GLP-1-R活性并维持对于Gluc-R的选择性的GIP类似物。

GIP，已知作为胃抑制性肽或葡萄糖依赖型促胰岛素肽，是42个氨基酸的胃肠道调控肽，其显示出在葡萄糖存在下刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，因此在葡萄糖稳态中起生理作用。GLP-1是37个氨基酸的肽，其保护胰腺β细胞并抑制胰高血糖素分泌、胃排空以及食品摄取，导致体重降低。GIP和GLP-1被称作肠促胰岛素。肠促胰岛素受体信号途径对葡萄糖稳态发挥至关重要的生理相关作用。胰高血糖素是由胰腺产生的29个氨基酸的肽。此激素向肝发出信号以释放葡萄糖，造成血糖增加。因此，在糖尿病环境下并不希望刺激Gluc-R。

不同于在健康受试者中的观察，GIP单独对2型糖尿病人具有非常适度的降糖效应。然而，在实现了一定的降糖后，GIP的效力增加并变得与在血糖正常的受试者中的观察接近。另一方面，GLP-1对于健康和糖尿病受试者的降糖都是有效的但是会引起恶心，因此，可能不会实现GLP-1的全部效力。此外，GIP和GLP-1都被普遍存在的蛋白酶，二肽基肽酶IV(DPP IV)，快速失活，产生不能刺激胰岛素分泌的肽并且因此GIP和GLP-1都只可以用于短期代谢控制。

在WO 2010/016940和WO 2010/016944中描述了某些GIP类似物。在WO 2010/011439中描述了某些胰高血糖素类似物展现出GIP和GLP-1活性。

目前对于糖尿病的治疗包括胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类和glitinides类，其通常展现出效力进行性降低并可造成2型糖尿病患者的低血糖症。如此，需要鉴定出以持续的葡萄糖依赖型方式加强胰岛素分泌的新型活性剂。也希望鉴定出拥有GLP-1的降糖效应而不会引起恶心的新型活性剂以及进一步鉴定出具有增加的代谢稳定性的新型活性剂。

本发明提供具有引入了氨基酸替换的新的有力且有效力的肽，来调控GIP和GLP-1两者的活性而同时维持对于胰高血糖素的选择性。此发明实现了GLP-1的降糖效应并且利用了GIP的葡萄糖刺激性胰岛素分泌效应。此外，本发明的某些化合物对于降低体重提供了有效治疗。

本发明提供了包含下述序列的肽：

Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-

                 5                  10

Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-Arg-Ala-Xaa¹-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-

15                   20                   25

Aib-Lys-Gly-Lys-Lys-Gln-Glu-Trp-Lys-His-Gln-Ile-Thr-Gln-

    30                      3               540

Xaa²-Xaa³(SEQ ID NO：1)

其中在第22位的Xaa¹是Nal或Phe；在第43位的Xaa²是Cys或不存在；在第44位的Xaa³是Cys或不存在；C末端氨基酸任选地被酰胺化；并且如果第43位的Xaa²或第44位的Xaa³是Cys，那么它们之一或者它们两者都任选地被聚乙二醇化。

本发明的一个实施方式涉及Xaa¹是Phe的肽。本发明的优选实施方式涉及Xaa¹是Nal的肽。

本发明的一个实施方式涉及Xaa²和Xaa³不存在的肽。本发明的优选实施方式涉及Xaa²和Xaa³每者是Cys的肽。在所述实施方式中，优选在第44位的Cys的羧基被酰胺化。