[发明专利]新的多晶型物和盐

说明书

技术领域

本发明涉及下式的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸（carboxylic acid）的新晶型（crystalline form）和盐：

(式I)

以及它们在预防和治疗诸如阿尔茨海默氏病和其它形式的痴呆等医学病症中的用途。

背景技术

阿尔茨海默氏病是一种在全世界影响超过3700万人的破坏性神经障碍。迄今，尚未批准能够预防或逆转该疾病的药物。研究和开发工作的一个具体的焦点是，预防突触毒性的β-淀粉样蛋白(Aβ)肽在脑中的形成和它聚集成斑块。

在专利申请WO 2004/074232中，首次将γ分泌酶调节剂化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸描述为诸如阿尔茨海默氏病等神经变性疾病的大量候选治疗剂之一。该申请没有公开所述化合物的任何晶型或具体的盐。

多形态现象被定义为，物质以超过一种晶格排列进行结晶的能力。多形态现象可以影响药物的固态性质的许多方面。物质的不同的晶体修饰可以在许多方面彼此显著不同，诸如它们的溶解度、溶出率和生物利用度。

现在已经发现，1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸可以以多种结晶性的多晶型（polymorphic form）存在。此外，已经可能制备所述化合物的新盐的选择。这些新的多晶型物（polymorphs）和盐形式在阿尔茨海默氏病的有效治疗的制剂和进一步开发中是特别有用的。

发明内容

本发明提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的第一种新的多晶型，称作形式I。

本发明另外提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的第二种多晶型，称作形式II。

在另一个方面，本发明提供了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的第三种多晶型，称作形式III。

在另一个方面，本发明提供了选自下述的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸盐：Na盐、K盐、Ca盐、L-精氨酸盐、D-精氨酸盐和L-赖氨酸盐。

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的任意新的多晶型或盐形式和药学上可接受的载体。

在另一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗患者的神经变性疾病的方法，所述方法包括：施用有效量的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型或选自下述的1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸盐：Na盐、K盐、Ca盐、L-精氨酸盐、D-精氨酸盐和L-赖氨酸盐。

附图说明

图1显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型I的X-射线衍射图谱(XRDP)。

图2显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型II的XRDP。

图3显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的多晶型III的XRDP。

图4显示了1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸的L-赖氨酸盐的XRDP。

具体实施方式

现在已经发现，1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯基-4-基)环丙烷羧酸可以以多种结晶性的多晶型存在，其中的3种是稳定的，且已经被鉴别出，并在实施例中进行了表征。术语“结晶性的多晶型物”表示，通过诸如X-射线粉末衍射(XRPD)和红外(IR)-光谱法等分析方法或通过它的熔点(例如，通过示差扫描量热法DSC测得)可以表征的晶体变型。

在第一个方面，本发明涉及式I化合物的结晶性的多晶型I：

即，特征在于具有在下述大约2θ角处表达的特征峰的XRPD图谱的形式：