[发明专利]用DLL4拮抗剂治疗糖尿病的方法

说明书

发明背景

发明领域

此发明涉及使用δ样配体4(D114)拮抗剂治疗疾病、紊乱或病症的方法，其中增加调节T细胞(Treg细胞或Treg)的数量是有益的。更具体地，本发明的方法可通过用D114拮抗剂阻断D114与Notch受体的结合，从而增加Treg的数量，预防、治疗或减轻糖尿病。此外，本发明涉及用D114拮抗剂降低血糖水平，或减少或阻断自身抗体，包括分别针对胰岛素和谷氨酸脱羧酶65(GAD65)的自身抗体的产生的方法。

相关领域的描述

Notch受体及其配体之间的相互作用代表了一条在进化上保守的途径，此途径不仅对细胞命运的决定很重要，而且对调节在造血作用和发育中的胸腺中的种系决定（lineage decision）很重要(Artavanis-Tsakonas等人，1999，Science 284:770-776;Skokos等人，2007;J Exp Med 204:1525-1531;和Amsen等人，2004，Cell117:515-526)。最近有研究显示，D114-Notch1抑制导致在T细胞发育的完全阻断，并伴随B细胞的异位出现（ectopic appearance）和树枝状细胞(DC)的扩增，DC是由胸腺内的原T细胞到DC的命运转化产生(Hozumi等人，2008，J Exp Med 205(11):2507-2513;Koch等人，2008，J Exp Med 205(11):2515-2523;和Feyerabend等人，2009，Immunity30:1-13)。因此，越来越多的证据表明，Notch信号转导对决定造血祖细胞中的细胞命运决定是至关重要的。此外，已有研究显示了DC对调节T细胞(Treg)体内平衡的体内反馈控制(Darrasse-Jèze等人，2009，J Exp Med 206(9):1853-1862)。然而，Notch信号转导在控制DC来源和发育，和因此在Treg体内平衡中的作用仍然未知。这是一个非常重要的问题，因为鉴定诱发Treg扩增的新方法可用于治疗自身免疫疾病和紊乱。

人D114(hD114)的核酸和氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:1和2中。D114拮抗剂及其用途在WO 2007/143689，WO2007/070671，WO 2008/076379，WO 2008/042236,和WO/2008/019144中公开。

发明概述

本发明是部分基于发明人的如下观察，即特异性结合D114并阻断D114结合Notch受体的抗体能够完全预防在小鼠中的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)（此为人多发性硬化症的动物模型）的发展，而对照抗体没有预防EAE。此外，发明人已发现，抗D114抗体的此作用与增加的Treg细胞数有关。另外，还观察到，抗D114抗体避免了血糖水平的增加和保持了NOD/ShiLtJ小鼠（1型糖尿病的动物模型）中的胰岛数和形态,且这些作用至少部分是通过Treg的扩增介导的。

因此，在第一个方面，本发明涉及增加Treg细胞数的方法，其包括对有需要的受试者施用有效量的D114拮抗剂，其中所述D114拮抗剂阻断D114和Not ch受体之间的相互作用，且Treg细胞数增加。

在第二个方面，本发明涉及预防、治疗或减轻疾病、紊乱或病症的方法，其中增加Treg细胞数是有益的,所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的D114拮抗剂。本发明的方法可治疗的疾病或紊乱是任意疾病、紊乱或病症，其通过去除、抑制或降低D114活性而受益，即改善、减轻、抑制或预防，从而在治疗的受试者中增加Treg细胞数。本发明的方法可治疗的这样的疾病或紊乱之一是糖尿病，即1型和2型糖尿病。因此，在一个实施方案中，本发明提供了预防、治疗或减轻1型或2型糖尿病的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的D114拮抗剂。

在第三个方面，本发明涉及降低血糖水平的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的D114拮抗剂。

在第四个方面，本发明涉及减少或阻断自身抗体的产生的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的D114拮抗剂。自身抗体可包括针对胰岛素的自身抗体，针对GAD65的自身抗体，等等。