[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物

说明书

本发明涉及某些可调节蛋白激酶的活性的亚磺酰氨基3,4-二芳基吡唑化合物。因此本发明化合物可用于治疗由失控的蛋白激酶活性引起的疾病。本发明还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药用组合物和利用包含这些化合物的药用组合物治疗疾病的方法。

蛋白激酶(PKs)出现机能失调是多种疾病的标志。

大部分致癌基因和原癌基因均与PKs的人癌指定遗传密码有关。PKs的活性增加也与很多非恶性疾病有关，如良性前列腺增生、家族性腺上皮增生、息肉病、多发性神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎和术后狭窄和再狭窄。

PKs还涉及炎性病症和病毒和寄生虫的并发症。PKs也可在神经变性疾病的发病和发展中发挥主要作用。

有关PKs机能失调或失控的一般参考文献可参见例如Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 – 465 and Carcinogenesis 2008, 29, 1087-191。

在本领域已知的几种蛋白激酶中，典型的Ras、Raf、MEK (有丝分裂原激活蛋白激酶/胞外信号-调节激酶激酶)、ERK (胞外信号-调节激酶)途径在各种依赖细胞环境(cellular context)的细胞功能的调节中发挥重要作用，包括细胞增殖、分化、生存、无限增殖化和血管生成(综述见Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93,3-62)。在该途径中，Raf家族成员被募集至质膜，在其上结合装载三磷酸鸟苷(GTP)的Ras，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化和激活MEKs，其依次磷酸化和激活ERKs。在激活时，ERKs从细胞质中易位至细胞核，导致如EIk-I和Myc的转录因子的活性的磷酸化和调整。已有报道通过诱发无限增殖化、不依赖生长因子的生长、对抑制生长的信号的不敏感性、侵入和转移的能力，通过刺激血管生成和通过抑制细胞凋亡，Ras/Raf/MEK/ERK途径有助于致瘤性表型(综述见Kolch et al., Exp.Rev. MoI. Med., 2002, 4, 1-18)。事实上，在大约30%的所有人体肿瘤中ERK磷酸化增强(Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822)。这可能是该途径的关键成员的过表达和/或突变的结果。