[发明专利]二聚化IAP抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及作为细胞凋亡蛋白(IAP)抑制剂的抑制剂起作用的二聚化化合物及其药物组合物、其使用方法及其制备方法。

背景

程序性细胞死亡在调节细胞数量和消除来自正常组织的应激或受损细胞中起关键作用。实际上，大部分细胞类型中固有的细胞凋亡信号传导机制的网状结构提供了对人癌发生和发展的主要屏障。由于最常用的放疗和化疗依赖于激活细胞凋亡途径以杀伤癌细胞，所以能够避免程序性细胞死亡的肿瘤细胞通常对治疗具有抗性。

当死亡受体-配体相互作用介导时，细胞凋亡信号传导网状结构被分类为外在的；或当细胞应激和线粒体透化介导时被分类为内在的。两种途径最终集中于个体半胱天蛋白酶，即半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶。一旦被激活，则胱天蛋白酶裂解大量与细胞死亡相关的底物，结果是破坏细胞。

肿瘤细胞设计有许多防止细胞凋亡的策略。一种目前报道的分子机制涉及IAP(细胞凋亡蛋白抑制剂)家族成员的超表达。IAP通过直接与和中和胱天蛋白酶发生相互作用破坏细胞凋亡。原型IAP、XIAP和cIAP具有三个功能性结构域，称作BIR 1、2&3结构域。BIR3结构域直接与胱天蛋白酶9发生相互作用并且抑制起结合和裂解其天然底物半胱氨酸天门冬酶前体3的能力。

凋亡前线粒体蛋白Smac(也称作DIABLO)可以通过结合BIR3表面上的肽结合袋(Smac结合位点)中和XIAP和/或cIAP，由此防止与胱天蛋白酶9的相互作用。还报道结合来源于Smac的肽类引起自动催化的聚遍在蛋白化和随后的蛋白体-介导的cIAP1降解。本发明涉及结合Smac结合袋的治疗分子，由此促进快速分裂的细胞中的细胞凋亡。这种治疗分子用于治疗增殖性疾病，包括癌症。

概述

本发明提供了式M-L-M’的化合物，已经发现它们有效地促进快速分裂的细胞中的细胞凋亡。有利地，本发明的化合物对异常细胞例如比正常细胞更为快速增殖的细胞、特别是在人肿瘤或癌细胞中更具有选择性毒性。因此，本发明的化合物用于治疗特征在于细胞增殖的疾病和病症。

在如下各实施方案中，M和M’优选相同。

在本发明的一个实施方案中，提供了式M-L-M’的化合物，其中M和M’各自独立地是式(I)的单体部分

其中：

R¹是(C₁-C₄)烷基或氢；

R²是氢、(C₁-C₄)烷基、卤素-取代的(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₆)环烷基、-CH₂-(C₃-C₆)环烷基、苄基、HO-(C₁-C₄)烷基-或CH₃NHC(O)-；

R³是(C₁-C₄)烷基、卤素-取代的(C₁-C₄)烷基或氢；

或R²与R²所连接的氮原子与R³一起形成任选包含1-2个另外的各自独立地选自N、O和S的杂环原子的3-6元杂环；