[发明专利]用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其制备、使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及神经病学和药物学领域。更具体而言，本发明公开了微剂量的锂化合物，尤其是盐治疗阿尔茨海默病的应用。结果显示，作为GSK3β酶的抑制剂，微剂量锂盐的施用是已知的减缓或阻止阿尔茨海默病的进程和渐进性认知退化的对老年人无毒的替代物。

背景技术

阿尔茨海默病（AD）是一种具有重大社会经济影响的神经退行性疾病，占大于65岁人群痴呆病例总数的约50～60%。该病影响约1.5%的65～69岁人群，21%的85～86岁人群，以及39%的大于90岁的人群，困扰全世界约1500万人群。由于其对个人、家庭、保健体系以及整个社会的巨大影响，认为该病是主要的健康问题之一，因为半数患者收治于保健机构，而其余患者则在有能照料他们的家庭成员、亲属及朋友的家中接受治疗。而监护这些患者总会给家庭带来巨大的情感、心理和财务压力，因为治疗非常昂贵，并且患者逐渐丧失运动和学习功能，开始无法识别近亲。科学家预计，约400万人罹患该病，65岁后该病的发病率每5年翻一番。此外，在大多数工业化国家中，大于65岁人群是增长最为迅速的一部分，预计到2050年至少到达1900万人。预计该份额的半数会患某种形式的阿尔茨海默病。

认知和精神运动功能的逐渐退化过程，最初由德国病理学家爱罗斯·阿兹海默(Alois Alzheimer)于1907年报道，从临床症状发作到死亡，持续约8.5至10年。与较高级的心理功能相关的大脑区域，尤其是新皮质和海马体，是受由阿尔茨海默病引发的生化变化影响最大的区域。阿尔茨海默病最明显的发病原因是老年性血小板中淀粉样-β肽的胞外沉积的出现和胞内神经元纤维的不稳定形成。除了认知能力丧失及痴呆外，这一整个过程导致神经元功能丧失以及突触损伤，伴随记忆力、运动协调和推理损伤。

神经元的细胞骨架由三个主要成分组成：微管、微丝和中间纤维。微管是直径25nm的空心圆柱体，总长可达超过20μm。管壁由直径约5nm的球状蛋白质微管蛋白凝集而成。

Tau蛋白是一群在正常情况下稳定微管的神经元蛋白。Tau蛋白对调节轴突运输的微管动态和神经突生长至关重要。Tau的全部功能受特异性位点的磷酸化调节。在生理条件下，每种亚型的tau蛋白在不同位点磷酸化。

多种蛋白激酶在体外将tau蛋白磷酸化，而原位的话，所述激酶种类少得多。蛋白激酶A是调节微管亲和力的激酶，周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)1/p35[p25]及激酶3-β糖原合成酶(GSK3)在原位磷酸化tau蛋白。据认为，GSK3-β在病理条件下发挥tau蛋白的磷酸化调节的作用。

GSK3是一种调节酶，在身体中广泛高表达，并在脑中，尤其是海马体中大量表达。其涉及多种底物的磷酸化，并调节许多生理过程，例如糖原代谢、基因表达、凋亡、信号转导和细胞命运特化。其参与诸如tau蛋白等结构蛋白和转录因子的代谢信号传导。阿尔茨海默病患者脑中GSK3增加，导致tau蛋白的过磷酸化以及在双螺旋丝中累积的微管的不稳定性。这些，连同淀粉样β蛋白，导致神经元功能丧失的退化，并因此导致阿尔茨海默病。

GSK3-β酶涉及引起阿尔茨海默病中脑部损伤的几乎所有反应。在转染细胞中，随着GSK3-β的表达增加，tau的磷酸化和微管的不稳定性也增加。

锂是研究最多的GSK3-β酶抑制剂。在发现锂在治疗双相障碍症中的抗躁狂性能约50年后，据鉴定GSK3-β被认定为其主要靶标。锂的情绪稳定性能，GSK3-β抑制剂的胰岛素模拟性能，GSK3-β-依赖性tau蛋白异常磷酸化，以及阿尔茨海默病中β淀粉样物质的产生，鼓舞了对GSK3-β的有效选择性的抑制剂的寻找。迄今为止，已报道了超过30种抑制剂。

现在存在的对阿尔茨海默病的治疗包括胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀（Rivastigmine），以及NMDA受体的非竞争性拮抗剂美金刚（Memantine）。这些药物具有相对安全和温和的症状改善。尚无药物能阻止疾病进程和渐进性认知退化。

考虑到仅为症状性并且不能满足延缓甚至预防阿尔茨海默病的需求的现有药物的局限，本发明提供一种治疗该病的锂，因为其为GSK-3β酶的有效抑制剂，如前所示，除了执行其他神经保护功能之外，GSK-3β已知涉及该疾病的发病机理。

然而，由于高剂量的锂尤其对老年群体具有毒性，我们选择使用微剂量的锂，正如在法国所用的，以治疗抑郁症患者和在低剂量确证有效的患者。

在本专利范围内，找到一些相关文献，将在以下对其进行描述。