[发明专利]染色组合物

说明书

本发明涉及染色组合物（staining composition）、用于制备该染色组合物的方法以及该染色组合物在对眼组织进行染色中的应用。

为了便于眼部手术（眼科手术），染色法用于使一种眼组织与其他的区分开。

例如，在玻璃体视网膜手术中，可以将视网膜染色以从视觉上使其与周围的或下部的健康视网膜组织区分开。玻璃体视网膜手术是旨在提供治疗与视网膜、玻璃体和/或黄斑（斑疹）相关的障碍的手术。这样的障碍的实例包括视网膜脱离、黄斑褶皱、黄斑裂孔、黄斑变性、糖尿病视网膜病和葡萄膜炎（眼色素层炎）。在玻璃体视网膜手术中，经常去除视网膜。将视网膜中的一个染色使得可更容易区分不同的眼组织并且完全去除视网膜而不会损伤周围的视网膜组织。

其中利用染色来区分不同的眼组织的眼科手术的另一个实例是白内障手术。白内障手术的实例是白内障摘除术，其中从眼中去除晶状体。通过将在晶状体前囊（anterior lens capsule）下面的晶状体物质选择性地染色，可以更容易地区分晶状体前囊，因此便于手术。

适合于在眼外科手术中使用的染色的染料或染料混合物应当是无毒的和生理学上可接受的。而且，染料应当优选能够使眼组织或眼组织组分染色而不扩散通过所述组织或组分，从而防止也将周围的组织染色。

WO-A-86/02548披露了一种待用于眼科学中的组合物，其包含高分子聚合物（高聚物）以及具有高于10,000的分子量的聚合染料的水溶液。高分子聚合物优选是多糖，如葡聚糖、纤维素衍生物、淀粉或淀粉衍生物、或蛋白质。也提及了合成聚合物的实例。提到的用于染色的仅有实例是反应性染料（活性染料）。

EP-A-1 132 065披露了着色的粘弹性组合物。提到的粘弹性组合物的实例包括透明质酸、硫酸软骨素（chondroitin sulfate）、海藻酸、多糖、多核苷酸、蛋白质、纤维素和纤维素衍生物以及诸如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物的合成聚合物。

WO-A-99/58159描述了用于使眼睛中的视网膜染色的活体染料的使用。这样的活体染料的使用使得外科医生在视觉上将视网膜与下部的视网膜区分开，以便在手术期间可以更好地识别膜，例如防止膜的不完全去除，或对视网膜本身的破坏。合适的活体染料的实例是台盼蓝、台盼红、亮甲酚蓝和吲哚菁绿。

WO-A-99/58160描述了用于进行撕囊术的方法，撕囊术是一种用于在白内障手术期间去除晶状体囊的技术，在该方法中使用至少一种染料将晶状体囊染色，该染料能够在不扩散通过组织的情况下将所述组织染色。合适的染料的实例是台盼蓝、台盼红和亮甲酚蓝。

根据现有技术的染色组合物典型地应用于待染色的眼组织的表面。于是通过使染色组合物在重力下沉降到组织上或渗透组织，将使得染色组合物扩散到整个该组织。

当用于眼部手术时，现有技术的染色组合物具有几个缺点。

现有技术的染色组合物的缺点尤其是与在眼部手术期间冲洗眼组织有关。在眼部手术期间，必须用盐水冲洗溶液连续冲洗大多数组织，以降低发炎、感染和组织损伤的风险。

现有技术的组合物的第一个缺点是在将这样的组合物应用至眼组织后，冲洗可以部分地去除染料。因此，可能不会适当地将组织染色。

另外的缺点是，现有技术的染色组合物中的染料可能具有也使冲洗溶液染色的不期望的副作用。染色的冲洗溶液使目标组织的能见度模糊化（变暗）。因此，只有首先在完全洗掉染色的冲洗溶液之后才可以继续眼部手术。而且，染色的冲洗溶液可能对眼睛的其他组织或其他部分具有不期望的染色效应。

现有技术的染色组合物的另外的缺点是，染色组合物仍然会部分地扩散通过染料应用的眼组织。这减少了染色的眼组织与周围组织之间的急剧分离。因此，外科医生将更难以从视觉上将染色的眼组织与周围组织区分开。

本发明的目的是克服上面描述的至少一个缺点。

在第一个方面中，通过提供包括活体染料（vital dye）和增加密度的化合物（密度增加化合物，density increasing compound）的染色组合物来满足该目的，该增加密度的化合物选自由水溶性聚合物和小惰性分子（small inert molecules）组成的组。

本发明的发明人意识到，上面描述的缺点主要与染料和目标组织之间慢的相互作用有关。他们进一步意识到，通过在将染色组合物应用至眼组织的表面之后，减少该染色组合物沉降到眼组织上或渗透到眼组织中所花费的时间，可以解决上面描述的这些缺点中的至少一些。