[发明专利]呼吸紊乱的治疗

说明书

本发明涉及呼吸紊乱(respiratory disorder)的治疗，具体涉及病原性感染引起的呼吸紊乱和水肿的治疗。具体地，本发明涉及治疗呼吸紊乱的可口服施用的药物组合物，并涉及这种治疗的方法。本发明具体涉及由病毒感染引起的呼吸紊乱的治疗，所述病毒诸如为流行性感冒病毒株，不仅仅包括现有病毒，也包括将来的病毒株、从现有病毒突变的衍生病毒株，所述病毒株可引起流行性感冒流行。本发明不仅仅是治疗呼吸疾病的止痛组合物和方法，也扩展至用于治疗多种疾病中表现的炎症性疼痛的止痛组合物和方法。

呼吸疾病是用于呼吸系统疾病的术语，所述呼吸疾病包括上呼吸道和下呼吸道(诸如肺、胸膜腔、支气管、气管)疾病以及呼吸涉及的神经和肌肉的疾病。呼吸疾病可以是温和的并且是自限性的，诸如普通感冒，因此通常不需要治疗便可治愈。但是，呼吸疾病也可以是威胁生命的，诸如细菌性或病毒性肺炎，因此就更容易受微生物感染影响的人(诸如非常年幼的、年老的、之前患有肺部病况的人和具有弱免疫系统的人)而言，可需要额外的护理和另外的治疗。

呼吸疾病的治疗取决于治疗的具体疾病、疾病的严重性和患者。如可以使用抗生素一样，接种可预防某些呼吸疾病。但是，病毒和真菌感染的发展以及人细菌病原体中耐抗微生物药物性的出现逐渐成为世界范围的问题。而且，因为抗菌剂的引入，尤其对于重要的病原体诸如E.coli和Staphylococcus spp而言，抗性的出现已变得越来越普遍。结果，有效的治疗这种微生物并控制呼吸疾病正变成更大的挑战。

防御疾病对于所有动物的存活是关键的，并且就该目的而言采用的机制是动物的免疫系统。免疫系统是非常复杂的，并包括两个主要部分(i)先天性免疫，和(ii)获得性免疫。先天性免疫系统包括以非特异性方式保护宿主免遭入侵生物的感染的细胞和机制。参与先天性系统的白细胞包括吞噬细胞(诸如巨噬细胞)、嗜中性粒细胞和树突细胞等。在病原体进入宿主之前，先天性系统就是完全起作用的。

相比之下，获得性系统仅仅在病原体进入宿主之后启动，此时其发展对所述病原体特异性的防御。获得性免疫系统的细胞称为淋巴细胞，其两个主要分类是B细胞和T细胞。B细胞参与产生中和抗体，所述中和抗体在血浆和淋巴中循环并形成体液免疫应答的一部分。T细胞在体液免疫应答和细胞介导的免疫中都起作用。活化T细胞或效应T细胞有若干亚组，包括胞毒T细胞(CD8+)和“辅助性”T细胞(CD4+)，所述辅助性T细胞有称为1型辅助性T细胞(Th1)和2型辅助性T细胞(Th2)的两个主要类型。

Th1细胞促进细胞介导的获得性免疫应答，其应答于抗原而参与巨噬细胞的活化并刺激各种细胞因子诸如IFNγ、TNF-α和IL-12的释放。这些细胞因子在获得性免疫应答和先天性免疫应答中影响其他细胞的功能，并且导致微生物破坏。一般而言，Th1应答对细胞内病原体，诸如宿主细胞内部出现的病毒和细菌更有效。而Th2应答的特征在于释放IL-4，这导致B细胞活化以制造中和抗体，导致体液免疫。Th2应答对细胞外病原体，诸如位于宿主细胞外的寄生虫和毒素更有效。因此，体液和细胞介导的应答提供对抗入侵病原体的相当不同的机制。

本发明涉及用于治疗呼吸道疾病的新颖组合物的开发。本发明具体涉及用于治疗宽范围的病毒感染(包括急性病毒感染诸如流行性感冒)和尤其是治疗呼吸疾病以及由其引起的水肿的新颖疗法的开发。

尽管针对每种新病毒需要疫苗，但是，未接种的染上年度流感的大部分个体却仍具有对新病毒某些程度的免疫保护。这是因为产生的新病毒的突变是较小的，并因此个体的之前存在的抗体应答仍能提供针对新病毒的某种程度的保护。已经发现这种之前存在的抗体应答在降低受试者因为感染流行性感冒疾病而导致严重生病或死亡的可能性中起到重要的作用。当个体之前存在的抗体应答仅有非常少或没有能力中和新流行性感冒病毒株时，个体将对该新菌株发展的天然细胞免疫应答相对于抗体应答占据优势并发展导致严重的肺病理学甚至死亡的不可控的炎症性应答。这是由于抗体在调制细胞免疫应答和其相关的细胞因子免疫应答中发挥的作用。

通过许多不同类型的细胞一些免疫细胞和一些非免疫细胞产生细胞因子，并且所述细胞因子决定参与抗病毒感染的免疫细胞的类型和增殖速度。在缺乏中和抗体应答的情况下，细胞免疫应答的类型和水平以及因此产生的细胞因子环境都改变并明显增加。该增加的细胞和细胞因子应答可使个体发展严重的肺功能损伤(例如肺水肿)，在最严重的情况下导致死亡。